Programme sur les maladies infectieuses

Ce programme s'intéresse, d'une part, à la pathogenèse induite par les levures, à travers l'étude de la levure Candida albicans, d'autre part, aux pathogènes bactériens, à travers la détermination des structures tridimensionnelles de facteurs potentiels de virulence bactérienne dérivés de souches pathogènes.

Candida albicans
L'IRB est un chef de file mondial dans l'analyse de la biologie de C. albicans. L'IRB a en effet produit la première biopuce de levure contenant la plupart des 6 354 gènes fongiques, avec des données hautement détaillées sur chacun d'entre eux, et établi, dans le cadre d'une collaboration internationale, la cartographie du génome de C. albicans. Conjointement avec les groupes de RMN biomoléculaire et de Génétique des cellules de mammifères de l'IRB, le groupe de Génétique étudie de nouvelles stratégies visant à identifier des cibles thérapeutiques anti-fongiques et ce, par une approche qui combine des technologies génomiques, structurales et de biologie cellulaire. Les groupes cherchent à comprendre le pathogène fongique au niveau moléculaire, ainsi que son interaction avec son hôte, dans le but d'identifier de nouvelles cibles pour les interventions thérapeutiques. La RMN à haute résolution est utilisée pour déterminer la structure des petites GTPases de C. albicans, qui jouent un rôle crucial dans la virulence, de même que pour développer des moyens permettant d'administrer, en les ciblant sur le pathogène, des anticoagulants qui empêchent l'activation de la coagulation du sang induite par C. albicans, un processus souvent observé lors d'infections causées par cette levure. L'accent est aussi mis sur les protéines phosphatases de C. albicans, qui sont des enzymes essentielles au cycle vital et à la pathogénicité des levures. Cette approche ouvre de nouvelles perspectives dans la quête d'agents anti-fongiques efficaces.

Pathogènes bactériens
Ce projet, auquel collaborent les groupes de Structure macromoléculaire et de RMN biomoléculaire, vise à déterminer les structures tridimensionnelles de facteurs de virulence potentiels et identifier leur site actif pour développer des inhibiteurs. Grâce à des technologies de pointe telles la RMN et la cristallographie aux rayons X, et à l'expertise du département des biopuces de l'IRB, les groupes ont développé une stratégie à haut rendement de clonage de cDNA dans trois vecteurs d'expression de Escherichia coli, suivie de la cristallisation automatisée de la protéine. La recherche porte principalement sur les protéines de souches pathogènes de E. coli, Campylobacter jejuni et Heliobacter pylori, sur l'identification du site de liaison de leur substrat, ainsi que sur la caractérisation de leur mécanisme d'action. À ce jour, les groupes participants ont déterminé la structure tridimensionnelle de dix facteurs de virulence potentiels de E. coli et un de H. pylori. Des détails structurels de la liaison avec le ligand ont également été obtenus pour certains de ces facteurs. Afin de mieux comprendre les fonctions biologiques de ces protéines, la mutagénèse dirigée des résidus catalytiques prédits fut réalisée de même que l'étude des réactions enzymatiques au moyen de la spectrométrie de masse et de la chromatographie sur couche mince.