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Ligne directrice produits biologiques vétérinaires 3.2F

Lignes directrices sur la réglementation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie

Table des matières

1.0 Réglementation des produits biologiques vétérinaires

La Loi et le Règlement sur la santé des animaux, dont l'administration relève l'agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA), autorisent la Section des produits biologiques vétérinaires (SPBV), Division de la santé des animaux et de l'élevage (DSAÉ), à réglementer la production, l'évaluation, l'importation et l'enregistrement des produits biologiques vétérinaires au Canada. L'article 2 de la Loi sur la santé des animaux donne la définition suivante :

Cette définition autorise à réglementer tout produit présenté comme un produit biologique d'usage vétérinaire, obtenu au moyen des biotechnologies modernes ou de méthodes classiques.

L'article 2 du Règlement sur la santé des animaux contient un certain nombre de définitions relatives aux produits biologiques vétérinaires, telles "permis d'établissement" et "fabriquer". À cet égard, la définition de données générales sur le produit présente un intérêt particulier :

"données générales sur le produit"; désigne une description détaillée

La description détaillée du procédé de préparation du produit vétérinaire d'origine biologique permettrait de savoir si le produit a été obtenu au moyen de procédés classiques ou de méthodes biotechnologiques nouvelles.

A l'alinéa (c), il est fait mention de la nécessité d'effectuer des épreuves servant à établir la pureté, l'innocuité, la puissance et l'efficacité des produits obtenus au moyen de procédés classiques. Il faudra préciser les épreuves permettant d'établir la pureté, l'innocuité et la puissance des produits obtenus par génie génétique. Dans le cas des produits vivants obtenus par génie génétique, l'innocuité suppose l'évaluation des risques des produits tant pour la santé humaine que pour la santé animale, de même que l'évaluation de leur incidence sur l'environnement. Il faudra effectuer une évaluation environnementale exhaustive afin d'établir l'innocuité des produits vivants obtenus par génie génétique. Lorsque le produit aura satisfait aux différents critères de pureté, d'innocuité et de puissance, on pourra autoriser des essais pratiques visant à recueillir les données qui pourront être nécessaires pour appuyer l'autorisation de mise sur le marché du produit. Les conditions de ces essais seront déterminées cas par cas. Comme les directives proposées pour l'évaluation et la mise en circulation des produits biotechnologies ne peuvent avoir qu'une portée générale, les besoins particuliers de chaque produit seront établis par la SPBV, en consultation avec le fabricant ou le chercheur.

À l'alinéa 64.1 (s) de la loi prévoit que le gouverneur en conseil peut, par règlement, régir ou interdire l'importation, la préparation, la fabrication, la conservation, l'étiquetage, le stockage, l'analyse, le transport, la vente - y compris les conditions de celle-ci et la publicité afférente - , l'utilisation et la disposition - notamment par destruction - de produits vétérinaires biologiques, et régir leur pureté, innocuité, puissance et efficacité.

Afin d'accélérer les procédures d'homologation, les fabricants sont encouragés à communiquer avec la SPBV le plus tôt possible au cours de la phase de développement du produit. Les fabricants provenant des États-unis d'Amérique doivent soumettre une copie de leur USDA Establishment License et de leur USDA Product License. Les fabricants des autres pays doivent présenter une copie de la documentation propre à leur pays.

1.1 Protocoles de contrôle de la fabrication et publicité

Les fabricants canadiens et étrangers doivent communiquer certaines données afin d'obtenir l'autorisation de vendre un produit biologique d'usage vétérinaire au Canada.

Le protocole de production, de même que les données spéciales sur toutes les procédures d'essai et les étiquettes destinées à l'approbation, doivent être soumises. Il doit être démontré, au moyen de méthodes d'analyse acceptées, que les semences-mères utilisées pour la préparation des produits biologiques vétérinaires sont pures, sans danger et immunogéniques. Il doit également être démontré que les lignées cellulaires ou les cellules primaires, le cas échéant, sont pures et sans danger. Des donnés doivent être présentées afin de démontrer que le sérum, les milieux ou toute autre substance entrant dans la préparation du produit biologique d'usage vétérinaire sont exempts de contaminants, selon des protocoles d'analyse acceptés.

Avant l'étape d'homologation du produit, on devra soumettre les résultats obtenus sur trois séries de pré-homologation analysées du point de vue de leur pureté, de leur puissance, de leur innocuité et de leur efficacité. Après l'homologation, on analysera chaque série de produit fini du point de vue de sa stérilité, de sa puissance et de son innocuité, au moyen de méthodes reconnues; on effectuera, au besoin, l'analyse des agents de conservation et de la teneur en eau. Le choix du plan de présentation des données est laissé à la discrétion du fabricant. Toutefois, les fabricants des États-unis doivent communiquer une copie des données générales et des résultats qu'ils ont soumis aux autorités américaines. Les autres fabricants peuvent recourir au plan de présentation des données décrit dans le Code of Federal Regulations 9 des États-unis (9 CFR, parties 1 à 199).

Des renseignements démontrant et confirmant l'innocuité, la pureté, la puissance et la stabilité du produit et justifiant les allégations présentées sur l'étiquette et dans les annonces publicitaires doivent être fournis. Ces renseignements sont habituellement obtenus au stade de la recherche et du développement (y compris lors des études en laboratoire et des études sur l'animal) et des essais pratiques. Au besoin, les données relatives aux essais pratiques pourront être produites au Canada.

Les annonces publicitaires des produits biologiques vétérinaires sont réglementées par la Loi et le Règlement sur la santé des animaux. Les dispositions applicables se trouvent aux paragraphes 135 (1) et (2) du Règlement :

1.2 Importation de produits biologiques vétérinaires

Aux fins de l'importation de produits biologiques vétérinaires, un importateur canadien doit être désigné par le fabricant étranger, faire l'objet d'une inspection et être accrédité par l'agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA). Le fabricant étranger doit être soumis au même processus d'accréditation et ses locaux de fabrication doivent également être inspectés et approuvés.

Un permis à utilisation unique est délivré pour l'importation d'un seul arrivage du produit décrit sur le permis; celui-ci expire lorsque le produit importé a franchi les douanes. Un permis temporaire est délivré pour les produits qui doivent faire l'objet d'une autorisation préalable, par exemple, les vaccins qui doivent être soumis à une épreuve d'exclusion du virus de la fièvre catarrhale du mouton. Ce permis peut être utilisé pendant toute la période de validité pour la ou les séries de produits qui y sont indiqués, et plusieurs arrivages peuvent être importés avec le même permis. Un permis annuel est délivré pour la plupart des produits jugés acceptables aux fins d'importation et qui n'exigent pas d'épreuves spéciales ou une autorisation préalable. Ce permis demeure valide pendant toute l'année civile, soit du 1er janvier au 31 décembre.

Dans le cas des permis à utilisation unique et des permis temporaires, les résultats des épreuves effectuées sur chaque lot ou série de produit doivent être communiqués avant la délivrance du permis d'importation et, dans le cas des permis annuels, au moment de l'expédition du produit. En ce qui a trait aux produits fabriqués aux États-Unis, ces résultats doivent inclure, sans y être nécessairement limités, les données présentées sur la formule 2008 de l'APHIS. Une copie de la facture remise par les services douaniers canadiens doit également être fournie pour tous les produits importés au Canada (à l'aide d'un permis à utilisation unique, d'un permis temporaire ou d'un permis annuel). Ces renseignements ne seront utilisés qu'à des fins statistiques et demeureront strictement confidentiels. Pour la même raison, les fabricants canadiens sont tenus de fournir des données sur les quantités de produit fabriquées.

1.3 Exportation de produits biologiques vétérinaires

Les exigences visant tous les produits biologiques vétérinaires qui sont fabriqués, distribués et vendus au Canada concernent également les produits destinés à l'exportation.  On peut, en y allant au cas par cas, attribuer à un produit l'homologation « destiné exclusivement à l'exportation » pour autant que ce produit satisfasse aux exigences de l'organisme de réglementation du pays de destination   Ainsi, si le fabricant présente une lettre, écrit par l'organisme de réglementation du pays importateur, stipulant que le contrôle qu'il a effectué suffit pour répondre aux exigences de l'organisme en matière d'homologation, l'épreuve de confirmation pour la mise en circulation des séries réalisée par le Laboratoire d'évaluation des produits biologiques vétérinaires de l'ACIA pourrait être évitée

Si le pays importateur l'exige, la Section des produits biologiques vétérinaires (SPBV) peut délivrer un certificat d'exportation de produits biologiques vétérinaires déclarant que l'agrément du fabricant l'autorise à fabriquer et à vendre un produit spécifique en vertu de la Loi sur la santé des animaux et de son règlement d'application.

1.4 Confidentialité des renseignements exclusifs

Tous les fonctionnaires du gouvernement fédéral canadien sont tenus de respecter les dispositions de la Loi sur l'accès à l'information et la protection des renseignements personnels. Les agents chargés de la réglementation au ministère canadien de l'agence canadienne d'inspection des aliments sont conscients de l'obligation qui leur est faite de protéger le caractère confidentiel des renseignements à incidence commerciale qui leur sont communiqués par les fabricants. Les résultats des examens de laboratoire et les autres renseignements scientifiques ou techniques sont examinés et classés suivant un strict protocole de protection du secret. L'article 20 (voir ci-après) de la Loi sur l'accès à l'information autorise le responsable d'une institution fédérale à refuser de divulguer des renseignements provenant de tiers qui pourraient être préjudiciables à l'intérêt du fabricant.

Renseignements de tiers :

La Loi sur l'accès à l'information accorde aux citoyens canadiens le droit de consulter les documents du gouvernement fédéral. Lorsque le gouvernement reçoit une demande lui enjoignant de communiquer des renseignements confidentiels fournis par un fabricant, il doit en aviser ce dernier. Le fabricant peut alors se défendre, et s'il est établi, conformément à l'article 20, que la divulgation des renseignements en question sera préjudiciable au fabricant, les renseignements ne sont pas rendus publics.

2.0 Lignes directrices proposées pour l'homologation des produits biologiques vétérinaires obtenus par voie biotechnologique

2.1 Observations générales

Il est recommandé que le facteur essentiel dans l'homologation des produits biologiques vétérinaires, y compris des produits obtenus par génie génétique, soit le produit à réglementer et non le procédé. Cette voie d'approche est compatible avec celle adoptée par les États-Unis d'Amerries et, à l'échelon international, par l'Organisation de coopération et de développement économique.

On entend par produits biologiques vétérinaires les vaccins destinés aux animaux, les réactifs à usage diagnostique (par exemple, les trousses pour dosages enzymo-immunologiques et leurs constituants, et les sondes d'acide nucléique), ainsi que les anticorps monoclonaux utilisés pour le diagnostic, le traitement, l'atténuation ou la prévention de maladies infectieuses chez les animaux. On reconnait généralement que les produits obtenus par génie génétique ne différent pas beaucoup de ceux fabriqués au moyen des méthodes classiques. Bien que les méthodes employées pour l'obtention de produits biologiques ou la fabrication de micro-organismes recombinants ou d'autres produits soient méticuleusement évaluées dans le cadre du processus de réglementation, c'est le produit et son usage prévu, et non la méthode de préparation, qui sont au centre de la réglementation. Il a été convenu que la définition de produits vétérinaires biologiques figurant dans la Loi sur la santé des animaux englobait aussi bien les produits obtenus par des procédés conventionnels que ceux fabriqués au moyen des nouvelles biotechnologies. Par conséquent, la réglementation des produits s'effectuera sous le régime de la loi actuelle. Toutefois, il pourrait être nécessaire d'apporter une modification aux règlements afin d'exiger que les vaccins constitués de microorganismes vivants génétiquement manipulés soient sans danger non seulement pour l'animal, mais aussi pour l'humain et l'environnement. Si l'on devait procéder à des examens additionnels du point de vue de l'innocuité du produit pour l'environnement et l'humain, ACIA consulterait à ce sujet Environnement Canada et Santé Canada.

La plupart des produits biologiques vétérinaires vendus au Canada sont importés des États-Unis. Il est probable que ce pays représente le principal marché d'exportation des produits homologues au Canada. Pour que les produits biologiques vétérinaires puissent être échangés librement, il est souhaitable que les directives canadiennes en matière d'homologation soient en harmonie, en particulier avec celles des États-Unis, et aussi avec celles des autres partenaires commerciaux du Canada, nommément le Royaume-Uni, les autres pays de la CEE, l'Australie et la Nouvelle-zélande.

Les produits biologiques vétérinaires obtenus au moyen de nouvelles techniques sont actuellement évalues au cas par cas suivant les mêmes normes d'innocuité, de pureté, de la puissance et d'efficacité que celles appliquées à l'homologation des produits préparés de manière classique.

Il importe que la réglementation repose sur des connaissances scientifiques et que les procédures employées soient sensibles et souples, sans être restrictives. Les agents chargés de la réglementation et la communauté scientifique reconnaissent que le risque est limité lorsque la mise en circulation du produit biotechnologique est correctement planifiée. On peut réduire les risques encore davantage si on les évalue minutieusement dès le début du processus. Il est possible qu'un micro-organisme génétiquement manipulé ne présente pas toujours les caractéristiques voulues, mais les études en laboratoire effectuées aux premiers stades et les essais sur l'animal réalisés en milieu de confinement permettent généralement de mettre en évidence les résultats imprévus.

Il est impératif que le public ait confiance dans la réglementation fédérale et dans l'innocuité des produits obtenus par voie biotechnologique, en particulier les produits vivants obtenus par génie génétique libérés dans l'environnement. Selon la complexité du produit obtenu par génie génétique, il peut être nécessaire de soumettre la proposition à l'examen d'un comité d'experts. Ce comité serait présidé par un haut fonctionnaire de la Direction de l'hygiène vétérinaire et des végétaux, Direction générale de la production et de l'inspection des aliments, et il serait composé de membres provenant de la Section des produits biologiques vétérinaires, du Laboratoire d'hygiène vétérinaire, d'autres secteurs de l'ACIA, d'autres ministères fédéraux et de groupes intéressés, selon les besoins. Les règles régissant la composition du comité serait souples et pourraient être modifiées en fonction des compétences requises pour l'évaluation du produit particulier. La responsabilité de l'autorisation finale des essais pratiques et de l'homologation du produit incombera à la Division de la santé des animaux et de l'élevage.

Comme on l'a mentionné antérieurement, la pureté, l'innocuité, la puissance et l'efficacité des produits biologiques vétérinaires obtenus par voie biotechnologique doivent être démontrées. L'assurance de l'innocuité de tous les produits comportera l'obligation d'établir que le produit n'a pas d'effet nocif sur l'environnement et n'est pas nuisible pour les animaux et les humains. En conséquence, les fabricants et les chercheurs devront fournir des renseignements sur les propriétés moléculaires et biologiques de la semence-mere, y compris des données sur l'organisme d'origine, des données étayant l'innocuité du produit génétiquement modifié pour les espèces animales visées et les autres espèces non visées, des données sur la pureté du produit (y compris sur sa stabilité génétique et phénotypique), les résultats d'études d'immunogénicité visant à établir l'efficacité du produit, ainsi que les résultats confirmant son activité. L'information génétique qui doit être ajoutée ou supprimée doit consister en des segments d'ADN bien caractérisés. Parmi les données qui doivent être présentées relativement aux propriétés moléculaires, mentionnons l'indication de la séquence génétique des organismes receveur, donneur et recombinant, la description du site de clonage et des marqueurs génétiques, le cas échéant, la description des procédés de modification génétique employés pour fabriquer l'ADN recombinant, y compris des données sur le vecteur de clonage intermédiaire et les caractères phénotypiques de l'organisme modifié. La caractérisation biologique de l'organisme nécessitera des renseignements sur les comparaisons effectuées entre l'organisme modifié et la souche d'origine relativement aux voies du métabolisme biochimique, à la virulence, à la capacité commensale, à la répartition tissulaire et à d'autres facteurs pouvant influer sur le pouvoir pathogène. En outre, on devra présenter des données sur la répartition, la durée de survie et la propagation du produit dans l'environnement, de même que sur sa capacité à se recombiner avec d'autres organismes. Les problèmes liés à l'innocuité du produit pour l'humain et l'animal et à son impact sur l'environnement devront être examinés à l'étape de l'évaluation environnementale, avant que le produit vivant ne puisse être considéré pour des essais pratiques ou pour autorisation de mise sur le marché. La participation du public sous la forme de consultations tenues par le comité d'experts pourrait également se révéler nécessaire pour compléter le processus d'homologation.

2.2 Classification des produits biologiques vétérinaires obtenus par voie biotechnologique

Les produits biologiques vétérinaires obtenus grâce aux nouvelles biotechnologies (ADN recombinant ou technique des hybridomes) sont groupés dans les deux grandes catégories suivantes (Tableau I), en fonction de leurs caractéristiques biologiques et de leur innocuité :

Tableau I. Classification des produits biologiques vétérinaires obtenus par voie biotechnologique

La catégorie I comprend les produits préparés à partir d'organismes inactivés obtenus par recombinaison, tels que virus, bactéries, bactérines-anatoxines, sous-unités virales ou bactériennes et cytokines, ainsi que les produits d'anticorps monoclonaux employés dans un dessein prophylactique ou thérapeutique ou comme constituants de trousses diagnostiques. Les produits non viables de la catégorie I posent peu de risques pour l'environnement et ne présentent aucun problème nouveau ou spécial sur le plan de l'innocuité. Les produits vivants appartenant à cette catégorie sont constitués d'organismes obtenus après délétions, modifications à une base ou réarrangements intragéniques. Pour ces produits, il pourrait être nécessaire de recueillir des données établissant l'innocuité pour l'environnement. Ces produits sont analogues aux vaccins vivants modifiés que l'on utilise depuis des décennies, sans qu'il y ait eu apparition de risques imprévus. Toutefois, on pourrait les assujettir aux mêmes règles d'homologation que celles appliquées aux produits vivants de la catégorie II.

La catégorie II regroupe les produits constitués de microorganismes vivants modifiés, dans lesquels on a inséré de l'ADN provenant d'un organisme différent ou d'une souche différente du même organisme. Cette catégorie comprend également les produits pour lesquels on a recours a un vecteur vivant pour le transport d'un ou plusieurs gènes étrangers codant pour des antigènes et/ou des stimulants de l'immunité et qui peuvent infecter et immuniser efficacement l'animal hôte. Les gènes des catégories I ou II faisant l'objet d'une délétion peuvent coder pour la virulence, le pouvoir oncogène, la puissance enzymatique ou d'autres fonctions biochimiques. Les gènes ajoutés peuvent donner lieu à l'expression d'antigènes marqueurs uniques ou à la production de sous-produits biochimiques non conventionnels. On doit prendre des précautions pour garantir que cette addition ou délétion d'information génétique précise ne confère pas aux organismes en question une virulence, une pathogenicité ou une faculté de survie supérieures à celle que possèdent les formes naturelles ou sauvages. La modification ne doit pas créer de nouveaux facteurs de cohésion ou d'invasion indésirables ou renforcer ceux qui existent déjà, ni susciter de nouvelles propriétés de colonisation, modifier la survie du micro-organisme à l'intérieur de l'hôte, conférer des propriétés oncogènes ou provoquer d'autres effets délétères. Il importe que les gènes ajoutés ou supprimés ne compromettent pas les caractéristiques d'innocuité de ces organismes. Dans la plupart des cas, ces caractéristiques se trouvent améliorées, de sorte que les microorganismes en question ne présentent aucune menace nouvelle pour les humains, pour les autres espèces animales ou pour l'environnement.

Les autres renseignements exigés par la SPBV pour l'homologation des produits vivants obtenus par génie génétique peuvent inclure, sans toutefois y être limités, la description détaillée des propriétés moléculaires et biologiques de l'organisme d'origine et de l'organisme recombinant, la description de la méthode de fabrication de l'organisme recombinant et des techniques de criblage utilisées pour son identification, des données in vitro et in vivo démontrant la stabilité génétique et phénotypique du construit, des renseignements sur les possibilités de transfert ou de recombinaison horizontaux de gènes et des données tirées de l'expérimentation animale et visant à démontrer l'innocuité du produit. Les données exigées sur l'innocuité peuvent inclure les résultats d'études effectuées en vue d'établir la non pathogenicité et la non-réversion du micro-organisme à un état de virulence après un certain nombre de passages de retour chez l'animal hôte, les résultats d'études ayant pour objet de déterminer le sort du micro-organisme après injection à l'hôte et son aptitude à se multiplier, à s'éliminer, à se transmettre et à se maintenir dans les populations animales cibles et les populations animales non visées. On pourrait également demander aux fabricants de définir la stabilité et la survie du microorganisme dans l'environnement et de présenter des renseignements sur la répartition environnementale et géographique de l'organisme d'origine. La capacité commensale, la spécificité et le tropisme tissulaire de l'organisme, ainsi que son aptitude à s'adapter et à affecter d'autres espèces devront également être étudiés. Les risques potentiels pour la santé et la sécurité humaines seront évalués en collaboration avec Santé Canada, sur la base des propriétés moléculaires et biologiques connues de l'organisme d'origine et au moyen d'études d'innocuité sur des animaux, y compris sur des primates non humains. En ce qui concerne la réglementation dont est responsable Environnement Canada, on adoptera une approche concertée semblable pour l'évaluation de l'incidence environnementale des produits vivants obtenus par génie génétique.

2.3 Procédures d'homologation des produits biologiques vétérinaires obtenus par voie biotechnologique

Les règles générales d'homologation des produits biotechnologies sont semblables à celles applicables aux produits fabriqués par des méthodes classiques. Ces règles s'apparentent à celles dont il est fait mention dans le titre 9 du Code of Fédéral Regulations des États-Unis; elles sont résumées dans le tableau II.

Tableau II : Règles générales d'homologation

Si un produit biotechnologique a été homologué par le ministère de l'Agriculture des États-Unis (USDA), les données intégrales fournies à cet organisme doivent être communiquées au ministère canadien de l'agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) aux fins de l'évaluation et de l'homologation du produit au Canada. Des protocoles semblables peuvent être utilisés par les fabricants des autres pays. Il peut être nécessaire de réaliser des essais pratiques supplémentaire ou d'autres expériences afin de prouver l'innocuité du produit dans les conditions environnementales régnant au Canada.

Les produits biologiques vétérinaires fabriqués grâce aux nouvelles biotechnologies (ADN recombinant, synthèse par voie chimique, technique des hybridomes) peuvent nécessiter des épreuves spéciales dont le but est de déterminer leur activité et leur stabilité. Des épreuves additionnelles peuvent être également nécessaires pour vérifier leur innocuité, en particulier lorsque des micro-organismes vivants sont en cause.

Afin d'avoir une production uniforme, les fabricants doivent obtenir leur matériel de semence de production à partir d'un lot de semence défini comme la semence-mere. Celle-ci et le produit fini doivent faire l'objet d'épreuves garantissant leur pureté, leur innocuité, leur identité et leur immunogenicité.

Les semences-mères obtenues par génie génétique et appartenant aux catégories I et II seront entièrement caractérisées suivant les critères énumérés au paragraphe 2.5.3, lequel exige la présentation de descriptions détaillées des propriétés moléculaires et biologiques et de données permettant d'évaluer l'innocuité des semences pour les animaux cibles et les animaux non visés, les risques potentiels pour la sécurité humaine et les effets sur l'environnement. L'immunogenicité des vaccins doit être étayée par des études statistiquement valides d'immunisation et de provocation allergénique sur l'animal hôte.

Le fabricant doit préparer des "données générales sur la production" qui préciseront les procédés appliqués pour garantir l'uniformité et la réactivation de matériel antithétique spécifique. Le procédé de réactivation doit prévoir l'élimination des concentrations excessives d'antibiotique et des sous-produits indésirables de la fermentation, comme des endotoxines bactériennes présentes en quantités excessives. Aux fins des contrôles effectués en cours de fabrication, on pourra appliquer les épreuves suivantes (sans toutefois nécessairement s'y limiter) : profils par électrophorèse sur gel, dosages immunologiques tels que Western blot ou dosages radioimmunologiques, techniques bio-moléculaires telles que réaction de polymérisation de l'ADN (PCR) et Southern blot, et détermination de caractéristiques telles que la résistance aux antibiotiques, les marqueurs métaboliques, le poids moléculaire, la puissance biologique, la vitesse de croissance et la teneur en protéines. Les techniques particulières à utiliser pour le contrô1e des produits biotechnologies seront établies au cas par cas.

Pour la mise en circulation de chaque série du produit biotechnologique fini, il faudra effectuer des épreuves de pureté, d'innocuité et de puissance. On pourra avoir recours à des procédures normalisées pour l'exécution des épreuves de pureté, de puissance et d'efficacité. La vérification de l'innocuité pourra nécessiter la mise en oeuvre de programmes élargis d'épreuves en laboratoire et d'essais en conditions réelles. Par ailleurs, dans le cadre de la caractérisation du produit, l'expression génique devra être démontrée. Parmi les techniques qui pourront être employées à cette fin, mentionnons l'analyse d'une séquence partielle, l'immuno-screening, la chromatographie liquide à haute performance, la cartographie de la séquence peptidique, l'électrophorèse en gel de polyacrylamide et la détermination du poids moléculaire.

2.4 Surveillance en laboratoire des produits biologiques vétérinaires

Le Laboratoire d'évaluation des produits biologiques (LEPB), qui est situé à l'Institut de recherches vétérinaires de Nepean (Ontario), Direction de l'hygiène vétérinaire et des végétaux, a été établi en 1986. Son mandat consiste à élaborer et à effectuer des épreuves de contrô1e de l'assurance de la qualité applicables aux produits biologiques vétérinaires, notamment aux vaccins et aux trousses d'épreuves diagnostiques. Il contrô1e les programmes d'assurance de la qualité mis en place par les fabricants pour garantir la pureté, la puissance, l'innocuité et l'efficacité de leurs produits, grâce à un programme actif d'analyses de laboratoire ainsi qu'à l'examen et au contrôle des essais effectués sur l'animal.

L'équipe principale du LEPB se compose de chercheurs scientifiques et de techniciens. Le LEPB peut compter sur l'aide financière de l'Institut et faire appel à l'expertise des scientifiques de l'Institut et de cinq autres établissements du Laboratoire d'hygiène vétérinaire. Cet apport scientifique est essentiel au succès du programme.

Le LEPB compte un service de biotechnologie capable d'exécuter des analyses moléculaires contemporaines sur des micro-organismes génétiquement modifiés. Ce service collabore fréquemment avec d'autres groupes de l'Institut avec lesquels il partage des intérêts et des objectifs. La priorité actuelle du service est de vérifier l'innocuité et la pureté des vaccins vivants fabriqués par génie génétique.

Les méthodes d'analyse du LEPB sont décrites dans les Protocoles de contrô1e de l'assurance de la qualité. Comme ce laboratoire est neutre par rapport au processus d'homologation comme tel, il formule des recommandations à l'intention de son groupe client, la Section des produits biologiques vétérinaires de la Division de la santé des animaux et de l'élevage. Il travaille fréquemment avec l'industrie sur le plan technique afin d'améliorer les épreuves d'assurance de la qualité. Son objectif est de favoriser la réglementation des produits biotechnologies d'une manière efficace et scientifiquement contemporaine. Le LEPB collabore actuellement avec son organisme homologue aux Etats Unis afin de donner suite aux objectifs d'harmonisation qui ont été établis dans l'Accord de libre-échange canado-américain.

2.5 Libération dans l'environnement de produits biologiques vétérinaires vivants obtenus par génie génétique

Entre l'étape de la recherche en laboratoire de confinement et le moment où ils peuvent être distribués sans restrictions sur le marché, les produits biotechnologiques vivants d'usage vétérinaire regroupés dans les catégories I et II doivent franchir quatre stades :

Les conditions réglementaires à respecter pour chaque stade sont résumées au paragraphe 2.5.1.

Pour être autorisés, les protocoles expérimentaux proposés pour les stades II à IV seront évalués cas par cas par la Section des produits biologiques vétérinaires (SPBV) de la Division de la santé des animaux et de l'élevage.

En ce qui concerne les produits vivants obtenus par génie génétique, leur passage du stade II au stade III aux fins d'essais pratiques limités devant être effectués à l'extérieur du laboratoire de confinement contrô1é exige la présentation d'un dossier complet sur le produit, comprenant notamment les données sur l'innocuité recueillies aux stades I et II. C'est à ce moment-là que la SPBV prépare un Résumé de l'étude d'impact environnemental (REIE), en s'appuyant sur les renseignements communiqués par le fabricant ou le chercheur avant que les essais pratiques ne soient autorisés. La SPBV peut demander au LEPB d'effectuer des épreuves d'assurance de la qualité sur le produit avant de rédiger la version finale du REIE.

Les renseignements détaillés nécessaires à l'évaluation environnementale peuvent être présentés selon le schéma de présentation décrit au paragraphe 2.5.3. Ce schéma est comparable à celui utilisé par la Biotechnoloqy, Bioloqics and Environmental Protection Division du USDA. Les autres renseignements qui pourront être exigés par la SPBV pour la préparation du Résumé de l'étude d'impact environnemental seront déterminés cas par cas et demandés au fabricant ou au chercheur.

2.5.1 Exigences réglementaires régissant le développement, la mise à l'essai en conditions réelles et l'homologation des produits biologiques vétérinaires vivants obtenus par génie génétique

Stade I Recherche et développement en laboratoire dans des conditions de confinement

Les travaux de recherche et de développement prévus pour le premier stade seront réalisés entièrement sous la supervision du Comité de bioniques/biosécurité de l'établissement de recherche, conformément aux directives susmentionnées.

Le confinement est une condition qui permet de limiter le mouvement du micro-organisme au moyen d'un ou de plusieurs des mécanismes suivants :

1. Ensemble de pratiques normalisées d'emploi général dans les laboratoires de microbiologie.
2. Modes opératoires, matériel et aménagements de laboratoire spéciaux formant une barrière physique ou autre et qui sont appliqués selon différents degrés en fonction du risque biologique estimatif.
3. Barrières biologiques qui limitent (a) l'infectivité du vecteur ou du véhicule (plasmide ou virus) pour des hôtes spécifiques ou (b) sa dissémination et sa durée de survie dans l'environnement. (Directives du NIH pour la recherche faisant appel à des molécules obtenues par génie génétique)

Les conditions de confinement à respecter dans les expériences faisant appel à des molécules d'ADN produites par génie génétique ou à des animaux et cellules sont précisées dans la section 2 des Directives concernant la manipulation de molécules d'ADN produites par recombinaison et des cellules et virus animaux, 1980, publiées par le Conseil de recherches médicales du Canada.

Stade II Expériences réalisées en milieu de confinement contrôlé sur les animaux cibles et d'autres animaux non visés.

Les moyens de confinement physique de ce stade seront presque équivalents à ceux du premier stade, mais les conditions pourront faire l'objet de négociations après examen des données produites lors du premier stade.

Stade III Essais pratiques limités sur les espèces cibles dans des conditions de confinement ou essais pratiques à grande échelle.

Le confinement est une condition qui permet de limiter le mouvement des animaux d'expérience à une zone de contrôle environnementale extérieure désignée, entourée de bornes ou de limites précises. Les Codes de pratiques recommandés pour les soins et la manipulation des animaux de la ferme, disponibles auprès de la Division de la santé des animaux et de l'élevage de l'ACIA, devraient être consultés à ce sujet.

Essais pratiques : Conformément à la Loi et au Règlement sur la santé des animaux, il est proposé que les essais pratiques de produits biologiques vétérinaires fassent l'objet de directives distinctes.

Les expériences où des produits biologiques vétérinaires de catégorie I (micro-organismes vivants modifiés par délétion génétique) ou de catégorie II seront libérés, depuis le laboratoire, dans un milieu de confinement en conditions réelles doivent être autorisées par la Division de la santé des animaux et de l'élevage.

Sur réception de la demande d'autorisation d'essai pratique (en milieu confine) soumise par le fabricant ou le chercheur, la DSAÉ déterminera les mesures à prendre à ce stade. Pour ce faire, elle examinera en détail les effets environnementaux de l'activité proposée et les risques qu'elle présente pour la santé humaine et animale.

Outre les renseignements exigés aux paragraphes 2.5.2, 2.5.3 et 2.5.4 pour l'établissement du Résumé de l'étude d'impact environnemental, le fabricant doit présenter les renseignements suivants avec chaque dossier :

1. Une description du produit, les numéros de série du produit qui doivent être utilisés, les recommandations d'emploi et les résultats des travaux de recherche préliminaires effectués dans des conditions de confinement, notamment des résultats d'analyse satisfaisants relativement à la pureté et à l'innocuité de chaque série de produit devant être utilisée.

2. Un plan général proposé concernant les méthodes d'évaluation des produits et de tenue à jour des dossiers sur les quantités de produit expérimental préparées, expédiées et utilisées. Ce plan devrait préciser les méthodes proposées de contrôle biologique ou physique et d'extraction des données.

3. Une liste provisoire des noms et adresses des destinataires proposés et des quantités de produit expérimental qui doivent être expédiées à chacun.

4. Une copie des étiquettes ou des ébauches d'étiquette portant la mention "Avis Pour usage expérimental seulement Vente interdite" ou l'équivalent.

La SPBV de la Division de la santé des animaux et de l'élevage communiquera les renseignements nécessaires aux autorités de la province ou doit avoir lieu l'essai. En cas de chevauchement de compétences, on s'adressera à l'organisme de réglementation fédéral compétent afin d'obtenir les recommandations et les autorisations nécessaires. Les essais pratiques en milieu de confinement seront réalisés dans des conditions de quarantaine acceptables pour la SPBV de la Division de la santé des animaux et de l'élevage, et on fournira des données adéquates démontrant que le micro-organisme obtenu par génie génétique fera l'objet de mesures de contrôle biologique et/ou physique. Les installations d'essai devront être entretenues et exploitées de manière à prévenir la dissémination de toute maladie transmissible. Un agent de la SPBV pourra inspecter ces installations afin de déterminer si elles sont conformes aux directives énoncées ci-après.

La demande d'autorisation de procéder à un essai pratique sera évaluée, et une décision l'autorisant ou la refusant sera rendue dans les 90 jours de la réception du dossier complet. L'essai pratique pourra être mis en route dans les 30 jours suivant l'autorisation.

Stade IV Présentation du dossier complet, y compris des résultats de l'essai pratique, aux fins de l'homologation du produit.

Le produit est enregistré et homologué pour la vente au Canada lorsque toutes les exigences de la Loi sur la santé des animaux ont été respectées.

Pour le quatrième stade, c'est-à-dire la délivrance de la licence de fabrication et de vente du produit vivant obtenu par génie génétique, le requérant doit soumettre tous les renseignements nécessaires, y compris les résultats de l'essai pratique limite effectué au stade III. Les données doivent démontrer que le produit est sur, actif et efficace et qu'il satisfait à toutes les exigences de la loi. Une fois que le produit a été homologué, il peut être distribué, avec ou sans restrictions, et administré aux espèces visées conformément au mode d'emploi approuvé apparaissant sur l'étiquette.

2.5.2 Renseignements généraux sur l'application pour les essais pratiques d'agents zoopathogènes vivants modifies par génie génétique

1. Numéro de référence de la SPBV (attribué par la Division de la santé des animaux et de l'élevage, ACIA)
2. Nom et adresse de l'organisation, de l'établissement de recherche ou de la société commerciale
3. Titre du projet
4. Comité de biorisques/biosécurité chargé de l'encadrement
5. Responsable du projet/expert principal
6. Lieu de l'essai (adresse complète et carte géographique)
7. Date de l'essai pratique
8. Date prévue d'achèvement de l'essai
9. Indication de l'échelle de l'essai pratique (nombre d'animaux d'expérience)
10. Taille, échelle et date des futurs essais prévus
11. Évaluation détaillée fournie par le Comité de biorisques/biosécurité. Évaluation détaillée de la proposition, du caractère adéquat du plan expérimental, du choix du lieu et du plan d'intervention en cas d'urgence
12. Plan de communication
13. Subventions fédérales ayant servi aux travaux de recherche et de développement sur l'agent zoopathogène génétiquement modifié
14. Signature de l'expert principal
15. Signature du président du Comité de biorisques/biosécurité
16. Signature du directeur du service juridique du fabricant ou de la société productrice de produits biologiques vétérinaires.

2.5.3 Normes d'évaluation environnementale pour les essais pratiques et l'autorisation de mise sur le marché

2.5.4   Exigences pour la mise à l'essai en conditions réelles et l'homologation

2.5.4.1 Exigences physiques applicables aux bâtiments

En règle générale, le bâtiment devra être situé et aménagé de manière à empêcher les animaux d'expérience d'entrer directement en contact avec d'autres animaux qui se trouvent à l'extérieur. L'aire d'attente devra être suffisamment spacieuse pour prévenir son surpeuplement par les animaux en quarantaine.

Les matériaux de construction du bâtiment devront permettre de le maintenir en parfait état de propreté et d'hygiène. Les portes, les fenêtres et les autres ouvertures devront être pourvues de moustiquaires afin de prévenir l'introduction d'oiseaux et d'insectes. Un programme sur et efficace devra être mis en place afin d'endiguer les insectes, les ectoparasites et les parasites aviaires et mammaliens. Le devis du bâtiment devra être conforme aux codes fédéraux, provinciaux et municipaux applicables régissant la lutte contre la pollution et la protection de l'environnement.

2.5.4.2 Hygiène et sécurité

Le requérant devra prendre les dispositions nécessaires afin que l'approvisionnement en eau soit suffisant pour permettre le maintien du bâtiment en bon état de propreté et d'hygiène. Tous les aliments pour animaux et toutes les litières utilisés dans le local de quarantaine agréé devront provenir d'une zone qui n'est pas en quarantaine et devront être conservés dans un entrepôt du bâtiment d'expérimentation à l'épreuve de la vermine. Au besoin, le bâtiment sera doté d'une installation permettant l'incinération ou la désinfection efficace des litières et des rebuts solides au terme de l'étude.

3.0 Ouvrages consultés

1. Loi sur l'accès à l'information et la protection des renseignements personnels, 1983. Centre d'édition du gouvernement du Canada, Approvisionnements et Services Canada, Hull (Québec).
2. La Loi sur la santé des animaux, 1990. Centre d'édition du gouvernement du Canada, Approvisionnements et Services Canada, Hull (Québec).
3. Code of Fédéral Regulations 9, parts 1 to 199. Animal and Animal Products 1993. Office of the fédéral Reqister, National Archives & Records Administration, USA.
4. Lignes directrices en matière de biosécurité en laboratoire, 1990. Conseil de recherches médicales du Canada et Laboratoire de lutte contre la maladie, Ministère de la Santé nationale et du Bien-être social, Parc Tunney, Ottawa (Ontario).
5. Directives concernant la manipulation de molécules d'ADN produites par recombinaison et des cellules et virus animaux, 1980. Conseil de recherches médicales du Canada, Centre d'édition du gouvernement du Canada, Approvisionnements et Services Canada, Hull (Québec).
6. Proceedings of the Workshop on the Regulation of Agricultural Products of Biotechnoloqy 1988. Conseil de recherches agro-alimentaires du Canada, Ottawa (Ontario).
7. Codes de pratiques recommandés pour les soins et la manipulation des animaux de la ferme. Disponible auprès de la Direction générale des communications, Agriculture et Agro-alimentaire Canada, Ottawa (Ontario) KlA 0C7.