Bulletin canadien des effets indésirables

Volume 16 • numéro 2 • avril 2006

Direction générale des produits de santé et des aliments
Direction des produits de santé commercialisés

Dans ce numéro :
Ténofovir et AINS : insuffisance rénale aiguë
Déclarations d'effets indésirables 2005
Isotrétinoïne : infarctus du myocarde, troubles cérébrovasculaires et thromboemboliques
Présentation de cas : Orthokératologie de nuit et kératite à Acanthamoeba
Centres régionaux des effets indésirables: déménagement
Sommaire des avis

Ce bulletin trimestriel prévient les professionnels de la santé des signaux potentiels qu'a pu révéler l'étude des notifications présentées à Santé Canada. Il s'agit d'un moyen utile pour diffuser de l'information sur les effets indésirables soupçonnés chez l'humain de certains produits de santé, avant d'entreprendre des évaluations intégrées des risques et des avantages et de prendre des décisions réglementaires. L'évaluation continue des profils d'innocuité des produits de santé dépend de la qualité de vos déclarations

Pour signaler des effets indésirables
Communiquer sans frais avec Santé Canada
ou avec un Centre régional des EI
Téléphone : 866 234-2345
Télécopieur : 866 678-6789

Cliquer ici pour obtenir le formulaire de notification des effets indésirables.

Avertissement: On ne peut que soupçonner la plupart des effets indésirables (EI) des produits de santé à l'égard desquels on ne peut établir de lien prouvé de cause à effet. Les notifications spontanées d'EI ne peuvent servir pour déterminer l'incidence des EI, étant donné que les EI ne sont pas suffisamment signalés et l'étendue d'exposition des patients est inconnue.

Ténofovir (Viread) et AINS : insuffisance rénale aiguë

Le fumarate de ténofovir disoproxil (Viread) est un agent antirétroviral indiqué pour le traitement de l'infection par le VIH-1 en association avec d'autres antirétroviraux chez les patients de 18 ans et plus.¹ L'utilisation du ténofovir a été approuvée au Canada le 18 mars 2003 et le médicament a été commercialisé le 15 mars 2004. La néphrotoxicité, y compris des cas de néphropathie, d'insuffisance rénale, de taux de créatinine élevé, d'hypophosphatémie et de syndrome de Fanconi, a été signalée en pratique clinique lors de l'utilisation de ténofovir, tel qu'indiqué aux sections mises en garde et précautions de la monographie du produit.¹

Du 18 mars 2003 au 1^er décembre 2005, Santé Canada a reçu 22 déclarations canadiennes d'effets indésirables soupçonnés d'être associés à l'utilisation du ténofovir. Dix de ces déclarations portaient sur des réactions néphrotoxiques, dont 3 ont été observées lorsqu'un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) a été ajouté à une thérapie aux antirétroviraux qui comprenait du ténofovir. Voici une brève description de ces 3 cas.

Cas 1 : Un homme âgé de 53 ans avec un taux de créatinine sérique normal, a pris du ténofovir pendant 29 mois en même temps que d'autres médicaments. Après avoir pris de l'indométhacine (100 mg par voie rectale 2 fois par jour) pendant 5 jours pour traiter des polyarthralgies, il a eu des saignements rectaux, des vomissements, une insuffisance rénale aiguë et une nécrose tubulaire aiguë. L'indométhacine et le ténofovir ont été cessés. Le patient a eu besoin de dialyse pendant 2 mois et ne s'était pas encore rétabli au moment de la déclaration.

Cas 2 : Un homme âgé de 48 ans ayant des antécédents d'hépatite C, d'ascite et d'insuffisance hépatique a pris du ténofovir pendant 7 mois, en même temps que d'autres médicaments, avant d'entreprendre une thérapie au naproxène (comprimés de 375 mg prescrits 3 fois par jour). Après avoir pris 90 comprimés en 2 mois, le patient a été hospitalisé avec une insuffisance rénale aiguë et une nécrose tubulaire aiguë. Il est mort 3 jours plus tard.

Cas 3 : Un homme âgé de 49 ans a pris du ténofovir pendant plus d'un an avec d'autres médicaments. Après 2 mois d'une thérapie au valdécoxib (20 mg/j) contre l'arthrose, il a fallu l'hospitaliser à cause d'une insuffisance rénale aiguë et d'un syndrome néphrotique. Le valdécoxib a été cessé, les autres médicaments ont été suspendus et la réaction s'est estompée.

Le ténofovir est éliminé principalement par les reins, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.¹ La toxicité rénale apparaît lors de l'accumulation de ténofovir dans les tubules proximaux et semble être liée à la concentration.² Des cas d'insuffisance rénale liée au ténofovir ont été signalés chez des patients sans aucun facteur de risque connu.¹ Des déclarations de cas de néphrotoxicité publiés suggèrent toutefois qu'il peut y avoir des facteurs de risque spécifiques dans le cas des quelques patients chez lesquels une néphrotoxicité reliée au ténofovir fait son apparition.² Les facteurs de risque peuvent inclure une dysfonction rénale préalable, une durée d'utilisation prolongée, un faible poids corporel, l'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent hausser les concentrations de ténofovir (p.ex., ritonavir) et d'autres interactions médicamenteuses.^2-4 L'infection de longue date par le VIH peut en soi accroître l'incidence de la néphropathie.²

L'utilisation d'un agent néphrotoxique en même temps que le ténofovir devrait être évitée et l'intervalle entre les administrations de dose devrait être ajusté chez les patients dont la clairance de la créatinine initiale est inférieure à 50 mL/min.¹ Les AINS sont souvent utilisés et sont disponibles en vente libre. Comme les AINS peuvent être néphrotoxiques, leur utilisation pendant une thérapie au ténofovir peut représenter un risque supplémentaire d'insuffisance rénale.

Marielle McMorran, BSc, BSc(Pharm)

Références

1. Viread (comprimés de fumarate de ténofovir disoproxil) [monographie du produit]. Mississauga (Ont.) : Gilead Sciences Canada, Inc.; 2005.
2. Gupta SK, Eustace JA, Winston JA, et al. Guidelines for the management of chronic kidney disease in HIV-infected patients: recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2005;40:1559-85.
3. Perazella MA. Drug-induced nephropathy: an update. Expert Opin Drug Saf 2005;4(4):689-706.
4. Fine DM. Tenofovir nephrotoxicity - vigilance required [éditorial]. AIDS-Read 2005;15(7):362-3.

Déclarations d'effets indésirables - 2005

Les statistiques sur les déclarations d'effets indésirables (EI) en 2005 sont présentées sous un nouveau format afin de fournir des détails supplémentaires. En 2005, Santé Canada a reçu 10 410 nouveaux cas canadiens d'EI soupçonnés d'être associés à des produits de santé (produits pharmaceutiques, produits biologiques [p. ex., les dérivés plasmatiques ainsi que les vaccins thérapeutiques et diagnostiques], produits de santé naturels et produits radiopharmaceutiques), provenant de 15 001 déclarations. La déclaration initiale et tous les renseignements reçus par la suite sous forme de suivi sont regroupés et considérés comme un même cas. Les cas canadiens ont été signalés pour la plupart par des professionnels de la santé, soit directement à Santé Canada, soit indirectement par l'intermédiaire d'une autre source (Tableau 1). Le Tableau 2 présente une analyse plus détaillée du nombre total de cas selon le type de déclarant (initiateur). Au Canada, les détenteurs d'une autorisation de mise sur le marché (DAMM) de produits de santé sont tenus de soumettre à Santé Canada toutes les déclarations d'EI canadiens graves dans un délai de 15 jours. Ils sont aussi tenus d'envoyer dans un délai de 15 jours toutes les déclarations d'EI graves et imprévus qui se sont produits à l'étranger (EI de l'étranger) dans le cas des produits qu'ils vendent à l'étranger, ainsi qu'au Canada.

Parmi les cas canadiens d'EI reçus, 7223 (69,4 %) ont été considérés graves. La Loi et le Règlement sur les aliments et drogues définissent un EI grave comme «une réaction nocive et non intentionnelle à une drogue qui est provoquée par toute dose de celle-ci et qui nécessite ou prolonge l'hospitalisation, entraîne une malformation congénitale ou une invalidité ou incapacité persistante ou importante, met la vie en danger ou entraîne la mort». Un EI grave et imprévu est défini comme une «réaction indésirable grave dont la nature, la gravité ou la fréquence n'est pas indiquée dans les mentions de risque figurant sur l'étiquette de la drogue».

La déclaration canadienne d'EI augmente régulièrement depuis 7 ans et l'on a enregistré 1,7 % de plus de cas en 2005 comparé à 2004 (Fig. 1).

Santé Canada a aussi reçu 176 448 déclarations d'EI de l'étranger en 2005, un nombre qui a plus que quadruplé depuis 1999 (Fig. 2). À cause de ce volume et de la capacité de la base de données du Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM), les déclarations de l'étranger ne sont pas incluses dans la base de données sur les EI canadiens .

Santé Canada remercie toutes les personnes qui ont contribué au programme et encourage l'appui continu de la surveillance post-commercialisation par la déclaration des EI. On peut déclarer des EI en composant les numéros sans frais suivants : téléphone (866 234-2345) et télécopieur (866 678-6789). Les incidents portant sur des matériels médicaux ne sont pas recueillis dans la base de données du PCSEIM et devraient être signalés sans frais en composant le numéro d'urgence de l'Inspectorat (800 267-9675).

Bill Wilson, BSc, BA, Santé Canada

* Cas découlant du regroupement des déclarations initiales, de suivi et reçues en double.
† Comprend notamment les associations professionnelles, centres d'hébergement et de soins de longue durée, hôpitaux, médecins, pharmaciens, inspecteurs régionaux de Santé Canada, coroners, dentistes et patients.

* Cas découlant du regroupement des déclarations initiales, de suivi et reçues en double.
† Type non précisé dans la déclaration.

Fig. 1: Nombre de déclarations et de cas canadiens d'effets indésirables (EI) reçus par Santé Canada de 1999 à 2005. (Les déclarations comprennent les déclarations de suivi, reçues en double et impossibles à saisir. Les cas découlent du regroupement des déclarations initiales, de suivi et reçues en double.)

Fig. 2: Nombre de déclarations d'EI de l'étranger reçues par Santé Canada de 1999 à 2005. (Les déclarations comprennent les déclarations de suivi, reçues en double et impossibles à saisir.)

Isotrétinoïne (Accutane) : infarctus du myocarde, troubles cérébrovasculaires et thromboemboliques

L'isotrétinoïne (Accutane) est commercialisée au Canada depuis 1983 et est indiquée pour le traitement de l'acné nodulaire et inflammatoire grave, de l'acné conglobata et de l'acné réfractaire.¹

Depuis la mise en marché jusqu'au 31 décembre 2005, Santé Canada a reçu 29 déclarations canadiennes de troubles vasculaires ou d'infarctus du myocarde soupçonnés d'être associés à l'utilisation de l'isotrétinoïne. Le Tableau 1 résume les 11 déclarations d'accidents vasculaires cérébraux, de troubles thromboemboliques et d'infarctus du myocarde; ces effets indésirables (EI) ne sont pas mentionnés dans la monographie canadienne du produit.¹ Une déclaration (cas 8) contenait des résultats de tests de laboratoire portant sur les thrombophilies familiales, l'anticoagulant lupique, les anticorps anticardiolipine et anti-bêta₂ glycoprotéine, qui étaient tous négatifs. Une autre déclaration (cas 10) indiquait un résultat positif pour l'anticoagulant lupique.

Les professionnels de la santé sont encouragés à déclarer tous les cas d'infarctus du myocarde, de troubles cérébrovasculaires et thromboemboliques soupçonnés d'être associés à l'isotrétinoïne.

Pascale Springuel, BPharm, RAC; Gilbert Roy, BPharm, Santé Canada

Référence

1. Accutane (isotrétinoïne) [monographie du produit]. Mississauga (Ont.) : Hoffmann-La Roche Limitée; 2005.

*On ne peut utiliser ces données pour déterminer l'incidence des effets indésirables (EI) étant donné que les EI font l'objet de notifications insuffisantes et qu'on n'a tenu compte ni de l'exposition des patients ni de la durée de commercialisation du médicament.
† Selon la terminologie du Dictionnaire des effets indésirables de l'Organisation mondiale de la santé (WHOART).
‡Dose quotidienne moyenne prise au moment de l'EI, selon le déclarant.
§Estimé à compter du début du traitement.
¶Au moment de la déclaration, selon le déclarant.
**Dans les 5 semaines suivant une augmentation de la dose qui est passée de 40 à 80 mg.
††Environ 2 mois après l'arrêt de l'isotrétinoïne.

PRÉSENTATION DE CAS

Les cas canadiens récents sont choisis en fonction de leur gravité, de leur fréquence ou du caractère inattendu des effets. Les présentations de cas sont considérées comme des effets soupçonnés et visent à stimuler la notification d'effets indésirables semblables.

Kératite à Acanthamoeba et orthokératologie de nuit

Au Canada, les lentilles cornéennes sont réglementées comme matériels médicaux. Santé Canada a reçu une déclaration de kératite à Acanthamoeba soupçonnée d'être associée aux lentilles cornéennes portées pour les besoins d'une orthokératologie (OK). L'OK est définie comme étant la réduction transitoire de la myopie par l'utilisation d'une série de lentilles cornéennes perméables aux gaz, rigides, à géométrie inverse et de plus en plus droites qui réduisent temporairement la courbure centrale de la cornée.¹ Les patients portent les lentilles cornéennes pendant la nuit.¹

On a ajusté à un garçon myope âgé de 12 ans des lentilles cornéennes Boston XO pour une OK de nuit. Environ 18 mois plus tard, il a signalé à son optométriste une douleur à l'oeil droit. Après une semaine de traitement au moyen d'un agent antiviral, le patient a consulté un ophtalmologiste local pour recevoir d'autres soins. L'analyse microbiologique a révélé la présence d'Acanthamoeba dans les cultures provenant à la fois de frottis cornéens et de la lentille cornéenne. Le patient a déclaré avoir suivi le protocole de nettoyage et de désinfection des lentilles recommandé par le bureau, au moyen de solutions commerciales disponibles. Au moment de la déclaration, le patient ne s'était pas encore rétabli.

Les infections à protozoaire par l'Acanthamoeba sont sévères mais rares lors de l'utilisation conventionnelle des lentilles cornéennes rigides et ont été reliées à la contamination par l'eau.² Les déclarations publiées de kératite à Acanthamoeba chez les patients suivant une OK indiquent que les cicatrices de la cornée causées par ces infections peuvent exiger une transplantation de cornée chez les patients atteints.¹,³ Santé Canada encourage les professionnels de la santé à déclarer cette complication de l'OK¹ qui menace la vue et atteint principalement les adolescents³, ainsi que les autres incidents indésirables mettant en cause des lentilles cornéennes ou d'autres matériels médicaux, à l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments en composant sans frais le numéro d'urgence (800 267-9675).

Références

1.Yepes N, Lee SB, Hill V, et al. Infectious keratitis after overnight orthokeratology in Canada. Cornea 2005; 24(7):857-60.
2. Watt K, Swarbrick HA. Microbial keratitis in overnight orthokeratology: review of the first 50 cases. Eye Contact Lens 2005;31(5):201-8.
3. Wilhelmus KR. Acanthamoeba keratitis during orthokeratology. Cornea 2005;24(7):864-6.

Centres régionaux des effets indésirables : déménagement

Santé Canada annonce le déménagement de ses centres régionaux des effets indésirables (EI) de la Colombie-Britannique, de la Saskatchewan, de l'Ontario, du Québec et de l'Atlantique dans les bureaux régionaux de la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada le 1^er avril 2006. Les centres régionaux des EI en Alberta et au Manitoba ont été mis sur pied dans les bureaux régionaux de Santé Canada en avril 2005 et par conséquent, leur emplacement demeurera inchangé. Les centres régionaux des EI correspondront aux régions de Santé Canada et permettront d'assurer un service dans toutes les provinces et tous les territoires.

Pour signaler un EI présumé concernant des produits de santé commercialisés au Canada, les professionnels de la santé et les consommateurs peuvent téléphoner sans frais (866 234-2345) ou remplir une copie du formulaire de déclaration des EI et le faire parvenir au centre régional des EI ou au centre national des EI par la poste ou par télécopieur sans frais (866 678-6789). Vous pouvez vous procurer ce formulaire auprès de votre centre régional des EI ou au centre national des EI, et dans le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (CPS) du Canada.

Surveillance des effets indésirables au Canada - C.-B. et Yukon
400-4595, Canada Way
Burnaby (C.-B.) V5G 1J9
EI_Colombie-Britannique@hc-sc.gc.ca

Surveillance des effets indésirables au Canada - Alberta et Territoires du Nord-Ouest
9700, avenue Jasper, pièce 730
Edmonton (AB) T5J 4C3
EI_Alberta@hc-sc.gc.ca

Surveillance des effets indésirables au Canada - Saskatchewan
101-22^e rue Est
4^e étage, pièce 412
Saskatoon (SK) S7K 0E1
EI_Saskatchewan@hc-sc.gc.ca

Surveillance des effets indésirables au Canada - Manitoba
510, boulevard Lagimodière
Winnipeg (MB) R2J 3Y1
EI_Manitoba@hc-sc.gc.ca

Surveillance des effets indésirables au Canada - Ontario et Nunavut
2301, avenue Midland
Toronto (ON) M1P 4R7
EI_Ontario@hc-sc.gc.ca

Surveillance des effets indésirables au Canada - Québec
1001, rue Saint-Laurent Ouest
Longueuil (QC) J4K 1C7
EI_Quebec@hc-sc.gc.ca

Surveillance des effets indésirables au Canada - Atlantique
1505, rue Barrington
Maritime Centre
16^e étage, pièce 1625
Halifax (N.-É.) B3J 3Y6
EI_Atlantique@hc-sc.gc.ca

Centre national des EI
Division de l'information sur l'innocuité et l'efficacité des produits de santé commercialisés
Direction des produits de santé commercialisés
Pré Tunney, IA : 0701C
Ottawa (ON) K1A 0K9
cadrmp@hc-sc.gc.ca

Bulletin canadien des effets indésirables

Direction des produits de santé commercialisés
IA 0701B
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Téléphone 613 954-6522
Télécopieur 613 952-7738

Déclaration sans frais pour professionnels de la santé et consommateurs :
Téléphone 866 234-2345
Télécopieur 866 678-6789

Équipe de rédaction

Ann Sztuke-Fournier, BPharm (Rédactrice en chef)
Ilhemme Djelouah, BScPhm, DIS, AFSA, Biologie Médicale (Université de Paris V)
Gilbert Roy, BPharm
Michel Gagné, BScPht
Michel Trottier, BScPhm, RPEBC, RPh
Christianne Scott, BPharm, MBA

Remerciements

Comité consultatif d'experts sur la pharmacovigilance,
Centres régionaux des EI et personnel de Santé Canada

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Droit d'auteur

Sa Majesté la Reine du Chef du Canada, 2006. Cette publication peut être reproduite sans autorisation à condition d'en indiquer la source en entier. Il est interdit de l'utiliser à des fins publicitaires. Santé Canada n'accepte pas la responsabilité de l'exactitude ou de l'authenticité des renseignements fournis dans les notifications.

ISSN 1499-9463, Cat no H42-4/1-16-2F

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