Une déclaration d'un comité consultatif (DCC)
Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI)*^†

DÉCLARATION SUR LE THIMÉROSAL

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Introduction 

La présente déclaration, préparée par le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI), a pour but de fournir des recommandations sur l'utilisation des vaccins homologués au Canada qui contiennent du thimérosal, un agent de conservation à base de mercure. Les praticiens auront ainsi, nous l'espérons, l'information nécessaire pour faire de bonnes recommandations à leurs patients en matière de vaccination; d'autre part, les fabricants de vaccins seront mieux orientés pour la mise au point future de vaccins destinés au marché canadien. La déclaration contient également des recommandations sur la prise en charge des patients qui ont besoin de vaccins contenant du thimérosal mais qui ont déjà eu des réactions d'hypersensibilité à ce composant. 

Un grand nombre de vaccins homologués au Canada ne contiennent pas de thimérosal. Il s'agit de préparations monodose dans lesquelles le thimérosal n'a été utilisé à aucune étape de la fabrication. Il existe d'autres vaccins qui peuvent contenir des traces de thimérosal (< 0,5 µg) si cet agent de conservation a été utilisé lors de la production, mais dans lesquels aucune quantité de cet agent n'a été ajoutée par la suite. Un exemple de ce type de préparation est l'une des formulations d'EngerixB^MC. Dans un troisième groupe de vaccins, on trouve du thimérosal qui a été ajouté comme agent de conservation. Habituellement, ces vaccins sont offerts dans des flacons multidoses; le thimérosal a été ajouté en différentes concentrations de manière à prévenir la contamination par d'autres agents infectieux dangereux. Un grand nombre de ces vaccins ne sont pas des vaccins couramment utilisés, mais certains, comme le vaccin contre la grippe, sont administrés à des millions de gens au Canada sans provoquer d'effets secondaires manifestes. 

Au Canada, les vaccins actuellement utilisés dans les programmes d'immunisation systématique des nourrissons ne contiennent pas de thimérosal (voir le tableau 1). Certains vaccins contre l'hépatite B homologués au Canada en contiennent, mais on trouve maintenant au Canada une formulation sans thimérosal et une autre qui n'en contient que des traces; le CCNI recommande d'utiliser ces vaccins de préférence pour les nourrissons. Les deux vaccins contre l'hépatite B auxquels on a ajouté du thimérosal à des fins de conservation sont graduellement éliminés du marché. Le vaccin contre la grippe renferme également du thimérosal, mais il n'est recommandé au Canada que pour les enfants de > 6 mois. Les autres vaccins homologués au Canada qui contiennent du thimérosal sont principalement destinés à des gens qui se rendent dans des pays en développement; ils ne sont pas administrés de façon systématique aux nourrissons. 

Aux États-Unis, l'utilisation de plusieurs vaccins contenant du thimérosal comme agent de conservation dans les programmes d'immunisation systématique des nourrissons a soulevé des inquiétudes au sujet de la quantité totale de cet agent que reçoivent les nourrissons. Il peut arriver que plusieurs produits renfermant du thimérosal soient administrés au cours d'une seule consultation et, en raison du faible poids corporel des bébés (en particulier dans le cas des prématurés), la quantité totale qui leur était administrée commençait à se rapprocher ou à dépasser légèrement la norme de l'Environmental Protection Agency des États- Unis en matière d'exposition totale au mercure, mais non celle de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) ou celle de la Food and Drug Administration des É.-U. On calcule qu'un nourrisson de 6 mois immunisé aux États-Unis peut avoir reçu une dose cumulative d'éthylmercure pouvant atteindre 187,5 µg. Au Canada, étant donné que l'on a recours à des vaccins combinés qui ne renferment pas de thimérosal, l'exposition au mercure par les vaccins est négligeable. Les doses journalières admissibles pour l'exposition au mercure, ainsi que les doses cumulatives recommandées pour le mercure provenant d'autres sources, figurent au tableau 2. 

Devant ces préoccupations, l'American Academy of Paediatrics des É.-U. et le Service de santé publique ont émis une déclaration conjointe en juillet 1999, laquelle recommandait que l'on procède le plus vite possible au retrait du thimérosal des vaccins⁽³⁾. En outre, l'Institute of Medicine's Immunization Safety Review Committee des É.-U. s'est réuni pour se pencher sur cette question. En octobre 2001⁽⁴⁾, il a publié un rapport sur les vaccins contenant du thimérosal et sur les troubles neurodéveloppementaux, qui concluait essentiellement que les données en main ne permettent pas de confirmer ou d'infirmer l'existence d'un lien de cause à effet entre les expositions au thimérosal provenant des vaccins destinés aux enfants et l'apparition de troubles neurodéveloppementaux, lien qui constituait la principale préoccupation au sujet de l'utilisation du thimérosal. Le rapport affirmait que l'hypothèse selon laquelle l'exposition au thimérosal en raison du calendrier vaccinal recommandé pour les enfants (aux États-Unis) est à l'origine de troubles neurodéveloppementaux n'est pas confirmée par les données cliniques ou expérimentales. On indiquait que les preuves biologiques, bien que possible, étaient au mieux indirectes. Toutefois, le rapport recommandait que, même en l'absence d'un risque confirmé, il serait plus prudent de chercher des solutions de rechange à l'utilisation du thimérosal dans les vaccins et de retirer les vaccins contenant du thimérosal du marché aux États-Unis. 

Propriétés chimiques du thimérosal 

Le thimérosal est un composé organomercuriel efficace comme agent de conservation. Il est utilisé dans certains vaccins et dans des produits pharmaceutiques et autres produits de consommation, comme les cosmétiques. Son emploi à titre d'agent antibactérien et antifongique pour ces produits remonte aux années 30. Il  peut être utilisé dans la fabrication de vaccins pour inactiver les organismes, ou être ajouté à ces produits comme agent de conservation afin de prévenir leur contamination après la fabrication, en particulier dans le cas des flacons multidoses. 

Le thimérosal se dissocie en éthylmercure (CH₃CH₂Hg⁺²) et en thiosalicylate. Il renferme 49,6 % de mercure en poids. La concentration de thimérosal que l'on trouve dans la préparation finale des vaccins est faible; elle se mesure en microgrammes (un millionième de gramme). Lorsqu'un sujet reçoit un vaccin renfermant du thimérosal, la concentration résultante d'éthylmercure métabolisé est encore réduite car le produit est dilué dans l'organisme. 

Effets du mercure sur la santé 

En grande concentration ou lorsque l'exposition est prolongée, le mercure a des effets neurotoxiques connus, principalement dans sa forme organique, soit le méthylmercure; il a également des effets néphrotoxiques, dans sa forme inorganique. Presque toutes les recherches sur la toxicité du mercure ont porté sur le méthylmercure car il s'agit d'un contaminant environnemental important, en particulier dans l'industrie des pâtes et papiers. Au Canada, la principale inquiétude est liée à l'exposition au méthylmercure provenant de l'ingestion de poisson renfermant de fortes concentrations de la neurotoxine, particulièrement dans les communautés du Nord vivant à proximité d'usines de pâtes et papiers. Dans ces communautés, le poisson est une source d'inquiétude car, si le poisson contaminé fait partie de l'alimentation de base, il peut entraîner la consommation de grandes quantités de mercure. 

Pour ce qui est de l'éthylmercure, on en sait très peu sur son métabolisme chez les humains : A-t-il des effets neurotoxiques aussi puissants? Sa concentration dans le sang peut-elle devenir élevée? Traverse-t-il la barrière hématoencéphalique? On croit que la plus grande partie de l'éthylmercure dérivé du thimérosal est rapidement excrétée dans les selles. Le risque peut être décrit, au mieux, comme théorique. Bien qu'elle en soit encore à un stade préliminaire, une étude entreprise récemment⁽⁵⁾ indique que la demi-vie sérique de l'éthylmercure chez les nourrissons ayant reçu des vaccins contenant du thimérosal était plus courte que ce qu'avaient laissé pensé des travaux portant sur le méthylmercure, et qu'elle ne semblait pas faire augmenter les concentrations sanguines en mercure au-dessus des valeurs admissibles. 

Les effets néfastes pour la santé de l'exposition au mercure à fortes doses ont fait l'objet de solides études. En outre, on dispose de données sur des épisodes d'intoxication aiguë accidentelle par de très fortes doses de thimérosal et des médicaments mal préparés contenant du thimérosal. Toutefois, la quantité de thimérosal contenue dans les vaccins est faible, et les études préliminaires sur l'exposition à de faibles doses de thimérosal n'ont pas permis de relever d'effets secondaires, outre les réactions d'hypersensibilité décrites dans la prochaine section. 

La principale préoccupation théorique provient de l'utilisation du thimérosal dans les vaccins destinés aux nourrissons qui, à cause de leur masse corporelle plus petite, présenteront des concentrations plus élevées (quoique encore faibles) d'éthylmercure que les autres enfants ou les adultes, une fois le thimérosal métabolisé. Étant donné que le développement neurologique des nourrissons n'est pas terminé, il est possible, en théorie, que les effets éventuels du mercure organique soient plus grands, mais ce phénomène n'a pas été observé et reste du domaine de la théorie. Enfin, on a avancé l'hypothèse que l'utilisation du thimérosal dans les vaccins pourrait être à l'origine de certains troubles neurologiques pour lesquels on n'a pas encore trouvé de cause précise, comme l'autisme et l'hyperactivité avec déficit de l'attention. Cette hypothèse n'a pas été confirmée par la publication de données scientifiques claires, et l'Institute of Medicine des États- Unis a conclu que, quelles que soient les données disponibles, elles sont de nature spéculative. L'OMS a également réagi à cette hypothèse par un article publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire⁽⁶⁾, indiquant que le thimérosal pose [seulement] un risque théorique faible de toxicité pour le développement neurologique chez les nourrissons. Le risque connu de morbidité et de mortalité lié aux maladies évitables par la vaccination et aux flacons de vaccins multidoses contaminés dépasse de loin le risque potentiel posé par le thimérosal. Plus récemment toutefois, le Comité consultatif mondial sur la sécurité des vaccins de l'OMS, qui étudie les données disponibles depuis que le problème a été soulevé, a conclu qu'il n'y a aucune preuve de toxicité chez les nourrissons, les enfants ou les adultes exposés au thimérosal (contenant de l'éthylmercure) par le biais des vaccins. 

Il est plus facile de retirer le thimérosal des vaccins offerts en flacons monodose, afin de réduire l'exposition à des concentrations de mercure, même petites, que de réduire les expositions d'origine alimentaire ou environnementale, quoique des efforts de recherche et développement plus intensifs pourraient être indiqués pour certains produits. Pour cette raison et les autres motifs exposés dans la présente déclaration, il apparaît prudent et conforme aux principes de précaution d'entreprendre, lorsque c'est possible, un inventaire des vaccins homologués au Canada qui ne contiennent pas de thimérosal, ou qui n'en contiennent que des traces. 

Réactions d'hypersensibilité 

L'exposition à de faibles doses de thimérosal a été associée à des réactions d'hypersensibilité⁽⁷⁾. La plupart des réactions immunologiques néfastes au thimérosal contenu dans les vaccins ne concernent que de petits nombres de patients. On a signalé aussi bien des réactions d'hypersensibilité retardée (contact allergique) que des réactions d'hypersensibilité immédiate (médiées par les IgE). Le premier mécanisme est le plus courant des deux. Entre 1 % et 6 % des sujets testés ont eu ce type de réaction au test épicutané. On a signalé des réactions d'hypersensibilité immédiates, notamment des réactions anaphylactiques et des troubles des complexes immuns, relativement à certains produits contenant du thimérosal, mais il n'a pas été clairement établi que le thimérosal était l'agent responsable. On n'a pas observé de réactions anaphylactiques à la suite de l'administration de vaccins contenant du thimérosal, et cette éventualité demeure un risque théorique. 

Bien que la quantité de mercure qui a été associée à ce type de réaction due à des cosmétiques et à d'autres produits commerciaux soit faible, elle est encore beaucoup plus élevée que les quantités trouvées dans les vaccins. Il faut toutefois s'inquiéter davantage des sujets qui indiquent avoir des antécédents concordant avec une sensibilisation au thimérosal par suite de l'emploi de solutions de nettoyage de lentilles cornéennes, qui ne sont d'ailleurs plus sur le marché à l'heure actuelle. Chez ces sujets, il faut déterminer la nature de la réaction d'hypersensibilité avant d'administrer tout vaccin contenant du thimérosal. Une réaction anaphylactique au thimérosal provoquée par ces produits constituerait une contre-indication absolue à l'administration d'un vaccin contenant du thimérosal. 

Bien qu'un résultat positif au test épicutané et, possiblement, au test intradermique pour le thimérosal soit un facteur de risque de réaction allergique, ce type de résultat est généralement un mauvais prédicteur de la possibilité d'une réaction au vaccin contenant du thimérosal. La plupart des sujets présentant une sensibilisation avérée au thimérosal tolèrent les vaccins renfermant du thimérosal, sans réaction indésirable. Cependant, certains sujets peuvent avoir des réactions allant de légères à graves; c'est pourquoi on recommande que les patients ayant des antécédents clairs d'hypersensibilité au thimérosal ou ayant eu une réaction avérée d'hypersensibilité, soient immunisés dans un établissement disposant du matériel de réanimation nécessaire. Dans les cas où il n'y a pas d'antécédents d'hypersensibilité clairs et démontrés, de telles précautions ne sont pas nécessaires. Dans les cas où il y a des antécédents clairs de réaction anaphylactique au thimérosal, peu importe le produit en cause, on ne doit pas utiliser de vaccins contenant du thimérosal. 

Emploi du thimérosal comme agent de conservation 

Comme tous les autres produits injectables, les vaccins devraient être exempts de contaminants microbiens accidentels. Pendant la fabrication, l'on prend toutes les précautions nécessaires pour s'assurer que les vaccins sont stériles. Si l'on n'y veille pas, les vaccins peuvent causer de graves maladies, voire la mort⁽⁸⁾. La contamination bactérienne et fongique peut entraîner diverses maladies et affections, allant de l'abcès local à la septicémie. Le recours à des agents de conservation en général, et au thimérosal en particulier, sert à prévenir l'infection microbienne et contribue considérablement à l'innocuité des vaccins. 

Bien qu'il ne soit pas nécessaire que les flacons monodose de vaccins renferment un agent de conservation si la stérilisation a été efficace, le recours à ce type d'agent est nécessaire pour les flacons multidoses car les multiples prélèvements dans le flacon peuvent entraîner une contamination microbienne. 

Bien que les agents de conservation comme le thimérosal sont utilisés depuis les années 30; on n'a pas observé d'effets secondaires courants, tandis que l'innocuité des vaccins a été rehaussée. Alors dans les cas où aucun vaccin exempt de thimérosal n'est disponible, il est nettement préférable d'administrer un vaccin contenant du thimérosal que de laisser une personne sensible contracter une maladie que le vaccin aurait pu éviter. 

Vaccins contenant du thimérosal 

Au Canada, de nombreux vaccins homologués contiennent du thimérosal comme agent de conservation (voir le tableau 3). Toutefois, la plupart de ces vaccins ne sont pas utilisés à grande échelle, soit parce qu'ils ont été remplacés par des vaccins plus récents, soit parce qu'ils sont destinés à un usage très spécialisé (le vaccin DT adsorbé). Certains de ces vaccins, comme le vaccin antigrippal, font partie des programmes d'immunisation provinciaux-territoriaux. Les vaccins recommandés pour l'immunisation systématique des nourrissons au Canada ne contiennent pas de thimérosal comme agent de conservation ou sont offerts en formulations destinées aux nourrissons qui ne contiennent que des traces de thimérosal provenant de la fabrication. 

Importance de l'innocuité des vaccins 

On ne vantera jamais assez les énormes bienfaits du recours à la vaccination. Depuis des décennies, des milliers et des milliers de décès ont été évités, et des milliers d'autres personnes n'ont pas eu à subir les séquelles invalidantes qu'auraient eues ces maladies évitables par la vaccination. Les avantages de la vaccination dépassent de loin les risques qu'elle peut comporter. Les vaccins sont des produits extraordinairement sûrs lorsqu'on les compare à d'autres interventions médicales. 

Néanmoins, il est extrêmement important que la population et les professionnels de la santé aient confiance dans la sécurité des vaccins, que les vaccins soient acceptés et que les programmes d'immunisation aient de bons résultats. Les vaccins sont utilisés à une échelle beaucoup plus grande dans les populations que tout autre produit ou toute autre intervention médicale, de sorte que tout effet secondaire éloigné ou rare touchera des programmes basés dans la population générale. C'est pourquoi tout effet secondaire éventuel doit être réduit le plus possible. Bien que le thimérosal contenu dans les vaccins n'ait pas causé de problèmes manifestes, l'utilisation de cette substance est graduellement éliminée pour les vaccins, comme pour les autres produits médicaux, afin de réduire toutes les expositions inutiles au mercure et de préserver la confiance de la population dans les programmes d'immunisation. 

Solutions de rechange à l'utilisation du thimérosal dans les vaccins 

Les efforts déployés pour s'assurer que les vaccins soient complètement exempts de contamination ne sont pas futiles. Les agents de conservation jouent un rôle important dans l'innocuité des vaccins, en particulier dans le cas des flacons multidoses. En général, les vaccins offerts en flacons monodose n'ont pas besoin d'un agent de conservation, à condition qu'ils soient fabriqués dans des conditions modernes répondant aux bonnes pratiques de fabrication. Toutefois, les flacons monodose sont beaucoup plus coûteux et moins commodes à utiliser dans des programmes d'immunisation à grande échelle. 

Les chercheurs continuent partout à mettre au point des solutions de rechange au thimérosal comme agent de conservation. Il est important d'appuyer la recherche sur les agents de conservation qui pourraient être utilisés à la place du thimérosal dans les vaccins. Il importe également que ces solutions de rechange rehaussent le profil de sécurité du vaccin en agissant comme agent de conservation aussi efficace, sans nuire toutefois à l'efficacité ou à la sûreté du vaccin. Il existe des agents de remplacement, comme le phénoxyéthanol, mais ils sont en général moins efficaces que le thimérosal. 

Recommandations 

Étant donné l'importance critique que revètent les vaccins dans les programmes de lutte contre les maladies au Canada, il est essentiel de préserver la confiance de la population et des professionnels de la santé dans la vaccination. Le CCNI réaffirme le rôle capital des vaccins dans la prévention des maladies et l'importance d'assurer leur innocuité. Bien que les vaccins soient parmi les interventions médicales les plus sûres qui existent, il faut prendre toutes les mesures possibles pour faire en sorte qu'ils soient aussi sûrs qu'il est techniquement possible de l'être. 

À l'exception d'une formulation du vaccin contre l'hépatite B qui contient des traces de thimérosal, pratiquement aucun des vaccins recommandés pour la vaccination universelle des nourrissons au Canada ne contient de thimérosal. Dans certains vaccins qui peuvent être administrés à des enfants à des fins prophylactiques précises, par exemple, le vaccin contre l'influenza destiné aux nourrissons atteints de certaines maladies, une quantité de thimérosal a été ajoutée. Bien qu'il soit préférable d'utiliser des vaccins qui ne contiennent pas de thimérosal chez les bébés, il ne faut pas se priver de tels vaccins s'ils sont nécessaires pour prévenir une maladie grave. En outre, les vaccins contenant du thimérosal offerts dans d'autres pays dans le but de prévenir une maladie grave ne doivent pas être refusés du fait qu'ils contiennent cet agent de conservation. 

Le CCNI a formulé des recommandations précises au sujet de l'utilisation du thimérosal dans les vaccins : 

• Même si le risque que le thimérosal ou ses métabolites affectent le développement neurologique des nourrissons est, tout au plus, théorique, il faut utiliser de préférence, pour les nourrissons, des vaccins qui ne renferment pas de thimérosal comme agent de conservation de manière à éviter toute exposition inutile au mercure et à préserver la confiance de la population dans les programmes de
  vaccination. 

• Étant donné que le risque pour la santé dû à la présence de thimérosal dans les vaccins n'a jamais été confirmé et que, comparativement au risque réel d'infection due à une contamination accidentelle du vaccin, le risque lié au thimérosal est négligeable, il ne faut pas s'empêcher de recourir à des vaccins contenant du thimérosal s'ils sont nécessaires.
  

• S'il existe des antécédents clairs et bien étayés, ou une preuve, d'hypersensibilité au thimérosal provenant d'une source ou d'une autre, l'immunisation par des vaccins contenant du thimérosal doit
  se faire dans des établissements qui disposent du matériel de réanimation nécessaire. 

• La seule contre-indication absolue concernant le thimérosal contenu dans certains vaccins est une réaction anaphylactique antérieure attribuable au thimérosal. 

• Des traces de thimérosal équivalentes à < 0,5 µg de mercure par dose, présentes dans certaines formulations vaccinales pédiatriques, peuvent être considérées comme négligeables d'un point de vue clinique, sauf dans les cas d'enfants ayant déjà eu des réactions d'hypersensibilité au thimérosal. 

• Tous les vaccins doivent faire l'objet de mesures de précaution assurant leur stérilité. 

• Lorsqu'un agent de conservation est nécessaire, tous les fabricants de vaccins devraient s'orienter vers des produits de remplacement sûrs pour le thimérosal dans tous les vaccins homologués au Canada, de manière à respecter le principe de précaution et à préserver la confiance de la population dans les programmes de vaccination. 

• On encourage les fabricants de vaccins à consacrer des ressources importantes à la recherche portant sur des produits de remplacement pour le thimérosal. 

Remerciements 

Les auteurs et le CCNI remercient sincèrement le D^r Peter Vadas, directeur du département d'allergie et d'immunologie clinique du St. Michael's Hospital, et le D^r Eric Leith, président de la Société canadienne d'allergie et d'immunologie clinique, de leur contribution et de leur aide à la rédaction de cet article, ainsi que le D^r Robert Pless pour son examen du manuscrit.

Références 

1. The Great Lakes Health Effects Program of HPB, Environmental Health & Toxicology Unit, Public Health Branch, Ontario Ministry of Health. Health and environment: a handbook for health professionals. Toronto: Ontario Ministry of Health, 1995. 

2. Ball LK, Ball R. An assessment of thimerosal use in childhood vaccines. Pediatrics 2001;107:1147-54. 

3. CDC. Thimerosal in vaccines: a joint statement of the American Academy of Pediatrics and the Public Health Service. MMWR 1999;48:563-5.
   

4. Institute of Medicine. Immunization safety review: thimerosal-containing
   vaccines and neurodevelopmental disorders. National Academy Press, 2001.
   

5. Pichichero ME, Cernichiari E, Lopreiato J et coll. Mercury concentrations and metabolism in infants receiving vaccines containing thimerosal: a descriptive study. Lancet 2002;360(9347):1737-41. 

6. Organisation mondiale de la Santé. Le thimérosal comme agent de conservation des vaccins. Relevé épidémiologique hebdomadaire 2000;75:12-16. 

7. Cox NH, Forsyth A. Thimerosal allergy and vaccination reactions. Contact Dermatitis 1988;18:229-33. 

8. Wilson G. The hazards of immunization. London: Athlone Press, 1967.
    

Lectures supplémentaires 

• Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI). Le thimérosal dans les vaccins. RMTC 1999;25(DDC-7):6-8. 

• Bigham M, Copes R, Srour L. Exposition au thimérosal contenu dans les vaccins administrés dans le cadre des programmes de vaccination infantile au Canada et risques d'anomalies du développement neurologique. RMTC 2002;28:69-80. 

* Membres : D^r V. Marchessault (président), D^re A. King (secrétaire générale), J. Rendall (secrétaire administrative), D^r I. Bowmer, D^r G. De Serres, D^r S. Dobson, D^re J. Embree, D^r I. Gemmill, D^r J. Langley, D^re A. McGeer, D^re P. Orr, D^r B. Tan, A. Zierler.

Représentants de liaison : S. Callery (CHICA), D^r J. Carsley (ACSP), D^re M. Douville- Fradet (CCE), D^r T. Freeman (CMFC), D^re A. Gruslin (SCOG), D^r V. Lentini (DDN), D^r R. Massé (CCMOH), D^re A. McCarthy (SCMI), K. Pielak (CNCI), D^r J. Salzman (CCMTMV), D^r L. Samson (SCP), D^r D Scheifele (CAIRE), D^r M. Wharton (CDC).

Représentants d'office : D^re M. Dawar (DGSPNI), D^r H. Rode et D^re A. Klein (CEPBR), D^re T. Tam (CPCMI). 

^† Cette déclaration a été préparée par le D^r I. Gemmill et approuvée par le CCNI. 

[Relevé des maladies transmissibles au Canada]