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TABLE DES MATIERES1.1 OBJECTIF DU DOCUMENT 2. ÉVALUATION PRÉCOMMERCIALISATION DU POTENTIEL HÉPATOTOXIQUE DES PRODUITS DE SANTÉ 2.1 GÉNÉRALITÉS 2.1.1 TYPES D'HÉPATOTOXICITÉ INDUITE PAR UN XÉNOBIOTIQUE 2.2 ÉVALUATION PRÉCLINIQUE DE MÉDICAMENTS 2.2.1 ÉTUDES IN VITRO 2.2.1.1 Métabolites réactifs 2.2.1.1.1 Détection des composés conjugués de glutathion 2.2.2 ÉTUDES ANIMALES IN VIVO 2.2.2.1 Généralités 2.2.2.2.1 Élimination des médicaments 2.2.2.3 Études de niveau II 2.2.2.3.1 Évaluation des métabolites réactifs 2.2.2.4 Études de niveau III 2.2.2.4.1 Conséquences de la réparation tissulaire 2.2.3 ÉTUDES CLINIQUES 2.2.3.1 Généralités 3. ÉVALUATION PRÉCOMMERCIALISATION DES PRODUITS DE SANTÉ NATURELS 3.1 GÉNÉRALITÉS 3.2.1 DESCRIPTION DES CARACTÉRISTIQUES DE BASE 3.3 ÉTUDES ANIMALES IN VIVO 3.3.1 ÉLIMINATION DES COMPOSANTES 3.4 ÉTUDES CLINIQUES 3.4.1 GÉNÉRALITÉS 4. ÉVALUATION PRÉCOMMERCIALISATION DES PRODUITS BIOLOGIQUES ET BIOTECHNOLOGIQUES 4.1 GÉNÉRALITÉS 5. ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION DU POTENTIEL ET DE LA RÉACTION HÉPATOTOXIQUES 5.1 SOURCES D'INFORMATION POUR L'ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION 5.3.1 ÉTUDE ET QUANTIFICATION DU RISQUE 5.4 ATTÉNUATION DES RISQUES 6. BIBLIOGRAPHIE ET LECTURES SUGGÉRÉES AVANT-PROPOSLes présentes recommandations visent à aider Santé Canada à déterminer s'il existe suffisamment d'information pour préparer des lignes directrices sur l'hépatotoxicité. Les lignes directrices sont des documents destinés à renseigner l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'exécuter les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace. Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables. Corollairement à ce qui précède, il importe de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans ce document, afin que le Ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions. Ce document devrait être considéré comme un document de travail qui pourrait mener à l'élaboration de lignes directrices. 1. INTRODUCTIONSanté Canada a demandé au Groupe consultatif scientifique sur l'hépatotoxicité d'examiner l'information existante et de préparer une série de recommandations s'appliquant tant à Santé Canada qu'à l'industrie en vue de l'élaboration de lignes directrices. Ce document, préparé par les sous-groupes du Groupe consultatif scientifique, a été conçu pour servir de point de départ à une consultation externe qui s'inscrira dans le cadre d'un processus constructif. On a tenté le plus possible de fonder ces lignes directrices sur les meilleures données scientifiques publiées, mais comme il s'agit d'un sujet très complexe, bien des aspects demeurent inconnus. Il existe cependant une grande quantité de données et d'expériences non publiées susceptibles de présenter un intérêt dans ce contexte. On encourage donc la présentation de propositions, qui seront intégrées à la version finale du document si elles sont jugées utiles. 1.1 OBJECTIF DU DOCUMENTL'objectif premier des recommandations est de réduire le risque que des produits de santé nouveaux et existants (y compris les médicaments traditionnels à petites molécules, les produits de santé naturels, les produits biologiques et les produits biotechnologiques) présentent un risque élevé de toxicité pour le foie et, à l'étape de leur rédaction, de parvenir à un degré de consensus raisonnable sur les meilleures façons d'atteindre cet objectif. La mesure véritable de l'innocuité d'un médicament repose sur un examen minutieux de bonnes données cliniques recueillies auprès de plusieurs milliers de patients; toutefois, il devrait être possible d'accroître cette innocuité en faisant un meilleur usage des tests existants et en mettant au point de meilleurs tests. Les lignes directrices seront principalement centrées sur l'hépatotoxicité idiosyncrasique, en raison de sa nature imprévisible. Santé Canada est d'avis que l'innocuité et l'efficacité de tout nouveau produit pharmaceutique ou thérapeutique (ci-après appelé médicament ou produit de santé) doivent faire l'objet d'une enquête adéquate avant sa commercialisation et que cette enquête doit porter notamment sur son risque d'hépatotoxicité. Ce document renferme des propositions sur les approches actuelles de la conduite et de l'examen réglementaire des études in vitro et in vivo portant sur l'hépatotoxicité et des recommandations concernant l'examen des produits dont l'hépatotoxicité est observée après leur approbation. Ces propositions ne se veulent pas des exigences, mais de simples suggestions à l'intention des scientifiques et des médecins praticiens qui effectuent des recherches ou des évaluations réglementaires des interactions médicamenteuses. Santé Canada reconnaît que chaque investigation de nouveau médicament doit être adaptée au produit, selon ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, ses caractéristiques d'innocuité ainsi que son application clinique prévue. Comme les méthodes utilisées dans les études de l'hépatotoxicité évoluent rapidement, vous êtes invités à consulter régulièrement les publications scientifiques pour connaître en tout temps l'état de la recherche dans ce domaine. 1.2 PORTÉE ET DÉFINITIONSCette série de recommandations porte sur l'hépatotoxicité des substances médicamenteuses existantes et des produits médicamenteux connexes dans les présentations de drogue nouvelle (PDN), les présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN), les suppléments et les modifications à déclaration obligatoire et les produits commercialisés. Les recommandations visent tous les médicaments, c'est-à-dire les produits pharmaceutiques (y compris les médicaments synthétiques et semi-synthétiques), les produits biologiques, les produits radiopharmaceutiques et les produits de santé naturels. Les principes généraux utilisés dans l'évaluation des différents types de produits sont toujours les mêmes. Cependant, la nature des différents produits ainsi que l'information disponible à leur sujet peuvent mener à des différences dans les détails des évaluations. Par exemple, les produits de santé naturels sont habituellement des mélanges complexes pour lesquels certaines études précliniques sont pratiquement impossibles à effectuer, mais le fait qu'ils soient utilisés depuis longtemps peut constituer une preuve de leur innocuité. Les produits biologiques et biotechnologiques peuvent également présenter des caractéristiques qui rendent impossibles certains essais précliniques qui sont menés sur les médicaments à petites molécules; de plus, ils peuvent avoir des effets spécifiques à une espèce qui diminuent la valeur de certains types de tests chez l'animal. On a davantage d'expérience dans l'établissement de procédures strictes quant à l'évaluation des médicaments; les lignes directrices concernant ces procédures seront décrites en premier lieu; les sections suivantes exposeront des procédures d'évaluation des produits de santé naturels et des produits biologiques et biotechnologiques. Une importance particulière sera accordée aux différences qui peuvent s'appliquer à ces classes de médicaments. Voici les définitions des différents types de produit de santé abordés dans le présent document : Produit de santé : tout produit vendu à des fins préventives ou thérapeutiques liées à la santé de personnes ou de populations. Médicament : tout produit isolé, semi-synthétique ou synthétique qui est mis au point, fabriqué ou vendu dans l'intention de déclencher une réponse biologique, préventive ou thérapeutique dans un organisme vivant. Ce terme désigne couramment les produits pharmaceutiques de faible poids moléculaire, mais il comprend également les produits de poids moléculaire élevé, les produits d'origine végétale et alimentaire, les produits de santé naturels et les produits à base de protéines ou d'acides nucléiques (produits biotechnologiques). Selon la Loi sur les aliments et drogues : Sont compris parmi les drogues les substances ou mélanges de substances fabriqués, vendus ou présentés comme pouvant servir :
Produit de santé naturel : Produit de santé
naturel (angl. natural health product) selon le Règlement :
La présente définition exclut les substances mentionnées à l'annexe 2, toute combinaison de substances qui contient une substance mentionnée à l'annexe 2 et tout remède homéopathique ou remède traditionnel qui est une substance mentionnée à l'annexe 2 ou qui contient l'une de ces substances. En termes plus clairs, les produits de santé naturels sont définis dans le Règlement comme : vitamines et minéraux, remèdes à base de plantes médicinales, remèdes homéopathiques, remèdes traditionnels (p. ex. remèdes traditionnels chinois), probiotiques et autres produits tels qu'acides aminés et acides gras essentiels. Produit biologique : médicament biologique. Englobe la plupart des médicaments dont le procédé de fabrication comprend une étape de purification à partir de sources biologiques (p. ex. tissus humains ou animaux, liquides organiques, micro-organismes, y compris ceux issus de la biotechnologie). Parmi les sources biologiques courantes, notons le sang et les produits sanguins, les vaccins, les modificateurs de la réponse biologique (facteurs de croissance, cytokines, etc.), les hormones protéiques, les vecteurs de thérapie génique et les produits à base de cellules. La réglementation de ces produits suppose des considérations spéciales qui ne s'appliquent pas aux médicaments chimiques traditionnels de faible poids moléculaire, notamment en ce qui concerne la variabilité associée avec l'isolation et la mise au point d'organismes vivants, le risque d'agents adventices et la nature labile du produit fini. C'est pourquoi, au Canada, les produits biologiques figurent à l'annexe D de la Loi sur les aliments et drogues, qui contient à la fois les produits individuels et les classes de produits. En général, les médicaments de synthèse chimique sont exclus de cette catégorie, même s'ils sont de nature biologique (p. ex. petits peptides), à moins qu'ils ne correspondent à un des produits figurant à l'annexe D (p. ex. " agents immunisants "). Produit biotechnologique : dans un sens large, médicament, consistant habituellement en un produit biologique, animé ou non, fabriqué à partir ou au moyen d'organismes vivants ou de parties d'organismes vivants. On considère souvent que cette classe se limite aux médicaments issus de la biotechnologie " moderne ", c'est-à-dire ceux obtenus en utilisant des technologies cellulaires avancées (anticorps monoclonaux) ou l'ADN recombinant. Comme le procédé de fabrication utilise des cellules ou des organismes vivants, les médicaments biotechnologiques sont assujettis à certains critères de qualité et d'innocuité associés aux produits biologiques ainsi qu'à de nouveaux critères (p. ex. contamination virale accidentelle liée aux lignées cellulaires utilisées dans la fabrication). Les produits biotechnologiques comprennent également les médicaments synthétisés au moyen de composantes biologiques (sans intervention d'organismes vivants), telles que les petits peptides et les oligonucléotides. 1.3 PRINCIPES GÉNÉRAUXLes procédures d'évaluation exigées ont pour but de déceler des signes d'hépatotoxicité dans les produits de santé et d'évaluer la signification des signes observés. Les autres approches présentées à l'égard des principes et des pratiques décrits dans ce document peuvent être acceptables, pourvu qu'elles soient étayées par des données scientifiques pertinentes. Cependant, on encourage les promoteurs à discuter des variations importantes avec Santé Canada à l'avance afin d'éviter le refus ou le retrait de leurs présentations. 2. ÉVALUATION PRÉCOMMERCIALISATION DU POTENTIEL HÉPATOTOXIQUE DES PRODUITS DE SANTÉ2.1 GÉNÉRALITÉSAvant d'être approuvés, les nouveaux produits de santé font l'objet d'études précliniques et cliniques approfondies qui visent à vérifier leur innocuité. Il ne fait aucun doute que cette mesure rend ces produits beaucoup plus sûrs, mais il arrive néanmoins que des produits s'avèrent présenter un risque de toxicité inacceptable après avoir été mis sur le marché (Lasser et coll., 2002). En outre, il est probable que des résultats toxicologiques " faux positifs " empêchent la mise en marché de certains médicaments dont les avantages auraient surpassé les risques. C'est pourquoi il importe au plus haut point de mettre les meilleures données scientifiques disponibles à contribution pour améliorer la situation, ainsi que de développer les connaissances scientifiques de manière à pouvoir atteindre une marge de sécurité encore plus grande dans l'avenir sans sacrifier de médicaments potentiellement bénéfiques. La loi prévoit une série d'évaluations précliniques et cliniques qui doivent être effectuées avant qu'un médicament ne soit approuvé; ce document souligne les aspects particuliers qui doivent être pris en considération dans le cadre de l'évaluation du potentiel hépatotoxique des produits de santé et il contient des recommandations relatives aux évaluations additionnelles qui ne sont pas imposées par la loi à l'heure actuelle. Tel que mentionné précédemment, les principes des tests sont les mêmes pour les produits de santé naturels et les produits biologiques et biotechnologiques, mais les détails peuvent varier. La méthode résumée en novembre 2000 par un groupe de travail de la FDA dans le document intitulé " Nonclinical assessment of potential hepatotoxicity in man " est une solution raisonnable au problème; elle constitue la base de la présente analyse. Les données présentées dans les tableaux 1-4 sont tirées de ce document du groupe de travail de la FDA. L'évaluation non clinique du potentiel hépatotoxique des médicaments est effectuée selon une approche par niveaux. Les essais de niveau I consistent en des études de dépistage standard obligatoires pour tous les produits de santé, à moins qu'elles ne puissent être appliquées à un produit donné pour une raison précise. Les essais de niveau II sont des études spécialisées qui servent à caractériser un changement plus en détail ou à examiner une question d'innocuité précise, qu'elle soit clinique ou non. Une catégorie d'études de niveau III est abordée dans l'analyse ci-dessous afin de démontrer la nécessité de recherches approfondies sur certains aspects de l'hépatotoxicité; ces études devraient finir par mener à la mise au point de nouvelles techniques non cliniques pour les animaux de laboratoire. 2.1.1 TYPES D'HÉPATOTOXICITÉ INDUITE PAR UN XÉNOBIOTIQUEUn grand nombre d'organes cibles différents peuvent subir les effets indésirables de médicaments, mais la toxicité pour le foie est l'une des principales causes de retrait de médicaments. Il existe également de nombreux mécanismes différents par lesquels les médicaments peuvent causer une toxicité hépatique, de même que des systèmes de classification différents. Selon un système mis au point par le Public Health Service des États-Unis en 1979 pour les lésions hépatiques induites par une substance médicamenteuse ou chimique, les lésions en question se divisent en deux catégories. Les lésions de type I sont " prévisibles, elles sont dépendantes des doses et du temps, elles se manifestent chez la plupart sinon tous les sujets exposés à des doses appropriées de la substance causale; les lésions peuvent habituellement être reproduites sans difficulté chez l'animal ". Les lésions de type II sont " imprévisibles, elles sont indépendantes des doses et du temps, elles se manifestent sporadiquement et ne deviennent souvent apparentes qu'après vérification auprès d'un grand nombre de personnes exposées; les lésions ne peuvent habituellement pas être reproduites chez l'animal " (Plaa, 1991). Zimmerman (1999) utilise un système de classification semblable basé sur le mécanisme d'action. La catégorie d'agents associée à une toxicité intrinsèque présente une forte incidence de toxicité, une dépendance par rapport à la dose et une reproductibilité chez les animaux de laboratoire, alors que les agents de la catégorie associée à une idiosyncrasie de l'hôte présentent une faible incidence de toxicité, aucune dépendance par rapport à la dose et généralement aucune reproductibilité chez les animaux de laboratoire. Parmi les morphologies observées par rapport aux deux types de lésions, notons les effets cytotoxiques (nécrose, apoptose, stéatose), les effets cholestatiques (hépatocanaliculaires, canaliculaires, cholangiolaires) et les effets mixtes. Il est faux de dire que les réactions idiosyncrasiques ne présentent pas de dépendance par rapport à la dose, mais il est vrai de dire que la plupart des patients et des animaux ne manifesteront pas de réaction idiosyncrasique à quelque dose que ce soit et, dans la marge thérapeutique étroite de la plupart des médicaments, la dépendance par rapport à la dose peut ne pas être apparente. Toutefois, même dans les limites de la marge thérapeutique, la dépendance par rapport à la dose est souvent apparente dans les effets idiosyncrasiques chez les patients sensibles (Cameron et Ramsey, 1984) et il est évident que l'on peut toujours trouver une dose en deçà de laquelle personne ne présentera de réaction idiosyncrasique. Voici le principal système de classification qui sera utilisé tout au long du document. Il n'est pas fondé sur des connaissances mécanistes strictes, et il y aura vraisemblablement des médicaments dont le mécanisme chevauchera plus d'une catégorie; le système compte néanmoins un plus grand nombre de catégories qu'auparavant afin de mieux refléter les effets observés. Chaque catégorie présente des aspects cliniques et réglementaires différents.
2.1.2 RÔLE DES MÉTABOLITES RÉACTIFSIl existe une grande quantité de preuves indirectes appuyant la thèse que ce sont les métabolites chimiquement réactifs d'un produit de santé plutôt que le produit en soi qui, dans la plupart des cas, sont responsables des réactions idiosyncrasiques à médiation immunitaire (Uetrecht, 2003). L'hypothèse sur laquelle on se fonde depuis des années pour associer les métabolites réactifs aux réactions à médiation immunitaire est l'hypothèse de l'haptène, selon laquelle un métabolite réactif se lie par covalence aux protéines, rend ces protéines " étrangères " et, dans certains cas, entraîne une réponse immunitaire pathogène (Uetrecht, 1999). Une autre hypothèse qui a été avancée plus récemment est l'hypothèse du danger, selon laquelle le principal stimulus qui provoque une réponse immunitaire serait le danger auquel est exposé un organisme plutôt que la nature " étrangère " des agents (Seguin et Uetrecht, 2003). Si l'on applique cette hypothèse aux réactions idiosyncrasiques aux produits de santé, on en arrive à la conclusion que les lésions cellulaires directes causées par les métabolites réactifs ou d'autres effets biochimiques du médicament pourraient servir de signal de danger. Encore plus récemment, on a recueilli des preuves que les médicaments peuvent activer les lymphocytes T au moyen d'une interaction directe mais réversible avec le complexe récepteur T/CMH (Pichler, 2002); il n'a toutefois pas été démontré qu'une telle interaction peut provoquer une réponse immunitaire. Il existe des exemples à l'appui de chacune des hypothèses et, pour l'instant, on ne sait pas vraiment quelle propriété des métabolites réactifs est importante dans le mécanisme des réactions idiosyncrasiques aux produits de santé. Il est possible que la formation d'haptène et les lésions cellulaires soient toutes deux en cause et que leur rôle varie en fonction des médicaments. Si les métabolites réactifs sont responsables de la plupart des réactions idiosyncrasiques, il devrait être possible de prévenir ces réactions en prévenant la formation de ces métabolites. Cependant, les nouveaux outils d'analyse ont permis de constater que presque tous les produits de santé forment au moins quelques métabolites réactifs. On n'a pas encore établi le lien exact entre la quantité de métabolites réactifs produits et le risque qu'un médicament provoque des réactions idiosyncrasiques, étant donné qu'il est impossible de quantifier la liaison covalente dans l'organe cible de la toxicité chez l'humain. Cependant, les médicaments puissants administrés à des doses de 10 mg/jour ou moins sont rarement associés à une forte incidence de réactions idiosyncrasiques (Uetrecht, 1999). Ceci semblerait indiquer que, même si un produit de santé réussit à former un métabolite réactif, la quantité totale qui peut être formée par une dose est limitée, ce qui restreint par le fait même le risque de réactions idiosyncrasiques. Certains types de métabolites réactifs sont probablement plus " dangereux " que d'autres, et certains groupes fonctionnels chimiques impliqués dans un cycle rédox, tels que les arylamines, sont habituellement associés à une forte incidence de réactions idiosyncrasiques (Uetrecht, 1999). Cependant, tant que nous ne serons pas davantage fixés sur le rôle que les métabolites réactifs jouent dans le mécanisme des réactions idiosyncrasiques, il sera difficile de bien interpréter les données concernant la formation des métabolites réactifs et la liaison covalente. Malgré ces inconnues, il est probable qu'en évitant les produits qui forment des quantités appréciables de métabolites réactifs, on obtiendrait des produits de santé plus sûrs (Evans et coll., 2004). 2.1.3 BIOMARQUEURSMême si les produits de santé qui forment des métabolites réactifs ne sont pas tous associés à une forte incidence d'hépatotoxicité idiosyncrasique, des changements biochimiques pourraient être utilisés comme biomarqueurs pour prédire lesquels sont effectivement associés à une incidence élevée. De plus, certains types d'hépatotoxicité, telle que celle causée par la fialuridine, ne sont pas associés à des métabolites réactifs. Il se pourrait que certains cas de nécrose hépatique idiosyncratique ne soient pas attribuables à des métabolites réactifs, mais cela n'a pas encore été démontré. Il importe donc au plus haut point de chercher de nouveaux biomarqueurs pouvant prédire l'hépatotoxicité. De nouvelles méthodes de dépistage (p. ex. puces à ADN) pourraient aider à la mise au point de nouveaux biomarqueurs. 2.2 ÉVALUATION PRÉCLINIQUE DE MÉDICAMENTS2.2.1 ÉTUDES IN VITROIl serait utile d'avoir des tests in vitro capables de prédire le risque de réactions idiosyncrasiques, du moins en attendant de mieux connaître les mécanismes en jeu, mais il est peu probable qu'ils seraient meilleurs que les tests in vivo existants. Il y a toutefois deux exceptions à signaler. L'une est l'utilisation de tests in vitro pour détecter la production de métabolites réactifs. Si l'hypothèse voulant que la plupart des réactions idiosyncrasiques soient dues à des métabolites réactifs est vraie, l'élimination des candidats-médicaments qui produisent des quantités élevées de métabolites réactifs ferait baisser l'incidence des réactions idiosyncrasiques. En prévoyant les voies métaboliques probables et en cherchant à prédire si celles-ci mèneront à des espèces réactives, on aidera à orienter les études in vitro. Un examen précoce des voies métaboliques peut également fournir des indices concernant la production de métabolites réactifs. L'autre fonction importante des tests in vitro est l'étude du mécanisme des effets biologiques observés in vivo. 2.2.1.1 Métabolites réactifs 2.2.1.1.1 Détection des composés conjugués de glutathion L'une des principales voies de détoxification pour les métabolites réactifs est la conjugaison avec le glutathion. Une méthode simple de détection de ces métabolites consiste donc à chercher des composés conjugués de glutathion. On y parvient facilement en incubant un candidat-médicament avec des microsomes hépatiques en présence de glutathion, puis en procédant à une analyse par couplage chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse (CL/SM/SM) afin de trouver des produits qui se fragmentent avec la perte neutre de 129 unités de masse, qui est caractéristique des composés conjugués de glutathion (Evans et coll., 2004). Toutefois, les métabolites réactifs ne forment pas tous des composés conjugués de glutathion stables, et cette méthode ne permettra donc pas de détecter tous les métabolites réactifs. De plus, certains métabolites réactifs passent par des voies qui comportent plusieurs échelons, et les intermédiaires peuvent ne pas être produits en quantité suffisante dans un système in vitro. 2.2.1.1.2 Détermination de la liaison covalente Une autre caractéristique des métabolites réactifs électrophiliques est leur réaction avec les protéines et d'autres macromolécules (Evans et coll., 2004). La liaison covalente peut être détectée au moyen d'études de liaison en utilisant un médicament radiomarqué. Les études de liaison covalente peuvent être effectuées avec des microsomes hépatiques ou des hépatocytes. Bien que la plupart des métabolites réactifs soient produits par le cytochrome P450, d'autres enzymes peuvent également intervenir. Ainsi, les hépatocytes ont l'avantage de comporter plusieurs enzymes métaboliques qui sont absentes des microsomes et qui pourraient participer à la formation de métabolites réactifs, permettant du même coup de détecter une liaison covalente ayant échappé à un système microsomique. Les hépatocytes contiennent aussi des enzymes de détoxication qui diminuent les liaisons covalentes et, par le fait même, pourraient donner un portrait plus fidèle des liaisons covalentes in vivo que les microsomes hépatiques. On ne peut pas effectuer d'études de liaison covalente chez l'humain, mais on peut utiliser des hépatocytes humains, qui pourraient donner une meilleure idée des liaisons covalentes chez l'humain que les liaisons in vivo chez l'animal. 2.2.1.1.3 Inhibition du cytochrome P450 basée sur le mécanisme Bien des métabolites réactifs sont si réactifs qu'ils se lient par covalence presque exclusivement avec l'enzyme qui les a formés, habituellement le cytochrome P450. Ceci peut entraîner l'inactivation de l'enzyme, qui à son tour peut occasionner des interactions médicamenteuses qui constitueraient une propriété non souhaitée pour un médicament. En outre, comme dans le cas de l'acide tiénilique (Lopez et coll.,1993; Koenigs et coll., 1999), ceci peut entraîner une réponse immunitaire contre le P450 qui provoque une nécrose hépatique. Par conséquent, les analyses des candidats-médicaments devraient comprendre des tests visant à détecter l'inhibition du P450 basée sur le mécanisme. La caractéristique la plus couramment utilisée pour différencier l'inhibition basée sur le mécanisme de l'inhibition compétitive est le temps d'absorption (Lin, 2000). L'inhibition compétitive est pratiquement instantanée, tandis que l'inhibition basée sur le mécanisme, qui découle de l'accumulation de métabolites réactifs liés au P450, est graduelle. 2.2.1.1.4 Études mécanistes in vitro de niveau II Si on détecte la présence de métabolites réactifs durant des études in vitro ou des études in vivo ultérieures, il faut mener des études de suivi afin de mieux évaluer le potentiel hépatotoxique des métabolites réactifs. Ces études devraient notamment viser à déterminer les métabolites réactifs en question, la quantité de métabolites réactifs produits, les enzymes à l'origine de la formation des métabolites réactifs et la réactivité chimique des métabolites réactifs. Des études in vivo plus poussées seraient également nécessaires (voir la section ci-dessous). 2.2.2 ÉTUDES ANIMALES IN VIVO2.2.2.1 Généralités Les études non cliniques ont pour but de déceler et d'évaluer le potentiel hépatotoxique d'un produit de santé dans des modèles/études pertinents couvrant la gamme des schémas thérapeutiques dans des essais cliniques. La détection de l'hépatotoxicité se fait principalement au moyen d'une évaluation de la pathologie clinique et morphologique mesurée à intervalles multiples dans des études non cliniques. En présence d'hépatotoxicité, l'évaluation doit déterminer les changements et leur importance, fournir une CSEO (concentration sans effet observé) et une CSENO (concentration sans effet nocif observé) et déterminer le mécanisme ou la pathogenèse de la lésion, de manière qu'on puisse énoncer un risque lié au développement et une recommandation de surveillance en vue d'usages cliniques futurs. Les études toxicologiques de niveau I, qui sont effectuées sur des modèles animaux standard, utilisent des multiples de dose et de durée supérieurs à ceux envisagés pour les essais cliniques et le traitement de la population de patients proposée (c'est ce qu'on appelle les études de toxicité subchronique et chronique). Dans chaque étude non clinique chez l'animal, on sélectionne des doses multiples pour produire une toxicité limitant la posologie et une CSEO. Il importe aussi de déterminer une CSENO. L'évaluation du risque lié à un effet toxique donné chez l'humain se fonde habituellement sur la marge de sécurité du composé, c'est-à-dire le rapport entre la CSENO chez l'espèce la plus sensible et la dose thérapeutique envisagée. Dans les études non cliniques de niveau I, on évalue un vaste éventail de paramètres à différents moments afin d'assurer la détection et la caractérisation des altérations hépatiques. On ne traitera pas en détail des études et des tests de niveau II, étant donné qu'ils peuvent varier beaucoup suivant la question examinée. Ces études visent à décrire le plus fidèlement possible le mécanisme de toxicité afin qu'on puisse le classer dans l'une des cinq catégories décrites à la section 2.1.1. Par exemple, la présence d'une stéatose microvésiculaire peut être interprétée comme un signe de toxicité mitochondriale; d'autres études devraient être menées pour vérifier cette hypothèse. Des études de suivi chez l'humain aideraient à déterminer si cet effet est propre à l'espèce et à évaluer le risque pour l'humain. Enfin, l'analyse traitera aussi d'une catégorie d'études de niveau III dans le but de mettre en évidence la nécessité d'intensifier les recherches sur des sujets spécifiques concernant l'hépatotoxicité. Le but de ce document est de favoriser la mise au point d'autres méthodes non cliniques chez des animaux de laboratoire qui auraient le potentiel de signaler des problèmes hépatobiliaires éventuels dans de futurs contextes cliniques. 2.2.2.2 Études de niveau I 2.2.2.2.1 Élimination des médicaments Des études approfondies sur le devenir des produits dans l'organisme (y compris l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion) sont essentielles pour l'évaluation non clinique d'un candidat-médicament nouveau avant son utilisation dans le cadre d'essais cliniques. Les profils de métabolisme (ou de biotransformation) et de distribution dans les tissus devraient être aussi complets que possible et comprendre une caractérisation des métabolites traces. Les études sur le métabolisme sont effectuées sur des espèces de rongeurs et de non-rongeurs au moyen de schémas posologiques à dose unique et à doses répétées. Il convient de mener les expériences à la fois sur les animaux jeunes et adultes, mâles et femelles. Lorsque du matériel marqué au traceur est disponible, il convient de l'administrer aux animaux entiers et aux tissus prélevés et fractionnés au moment du sacrifice, et de procéder à une analyse en vue de vérifier la distribution de la radioactivité; il faut en particulier vérifier la présence d'une liaison covalente ainsi que la formation d'adduits. Les autoradiographies quantitatives du corps entier peuvent également fournir de l'information utile. Enfin, il convient d'effectuer des études toxicocinétiques appropriées en parallèle avec les tests toxicologiques non cliniques standard afin de faciliter l'interprétation des données (p. ex. concentrations plasmiques) et d'établir la pertinence par rapport à des situations cliniques potentielles (p. ex. marges de sécurité relatives). 2.2.2.2.2 Espèces et échéancier Les évaluations non cliniques d'éventuels effets
biologiques indésirables comportent habituellement l'administration
de l'agent testé à deux espèces d'animaux
de laboratoire (un rongeur et un non-rongeur, le plus souvent un chien
ou un singe), durant des périodes et à des doses multiples
excédant celles qui sont envisagées pour les essais cliniques.
La durée des études toxicologiques non cliniques est généralement
de six mois chez le rat et de neuf mois chez le chien ou le singe. La
réversibilité de la toxicité est évaluée
chez des animaux placés dans des groupes à dose élevée
et des groupes témoins qui sont laissés sans traitement
pendant deux à quatre semaines de plus. Ceci se rattache à
des études d'une durée d'un à trois mois.
Toutefois, la durée de la période de réversibilité
et des études non cliniques auxquelles elle se rapporte peut varier
en fonction de nombreux facteurs, dont le délai nécessaire
pour induire l'altération hépatique et le délai
prévu pour démontrer la réversibilité. Certains
médicaments peuvent nécessiter des tests non cliniques additionnels
sur des modèles animaux spéciaux qui reflètent plus
fidèlement les voies métaboliques des humains ainsi que
leur sensibilité à certaines classes de substances hépatotoxiques.
La durée des études non cliniques dépend de multiples
facteurs, notamment : a) la durée et le schéma posologique
des essais cliniques; b) la structure chimique du médicament et
sa relation avec des entités toxiques ou des risques connus; et
c) les principes directeurs émanant de la réglementation.
Le choix d'une, de deux ou de plusieurs espèces animales
dépend de ce qui suit : a) l'utilité du modèle
animal pour prédire le potentiel toxique chez l'humain et
2.2.2.2.3 CSENO L'objet premier des études non cliniques à doses répétées est de déterminer la toxicité pour l'organe cible et, sur la base de cette information, de mettre fin au développement du composé ou d'assurer un contrôle des toxicités possibles dans des études ultérieures chez l'humain. Le foie est un organe cible très important, tant pour le dépistage précoce que pour les études non cliniques d'innocuité à doses répétées menées à l'appui d'essais cliniques, mais il n'est pas le seul. Les études non cliniques à doses répétées sont conçues pour favoriser l'examen de plusieurs organes cibles. De plus, des doses élevées sont intentionnellement prévues dans la conception de ces études pour accroître la probabilité d'apparition de signes de toxicité organique imminente, dans la mesure où le taux de létalité est maintenu à un minimum (habituellement moins de 10 %). L'utilisation de doses moindres et l'établissement de CSEO ou CSENO servent à interpréter la pertinence des observations toxicologiques par rapport à l'utilisation éventuelle de l'agent dans des essais cliniques puis chez des patients. Si des signes d'hépatotoxicité se manifestent au cours de ces études, il peut alors être nécessaire d'effectuer des études non cliniques distinctes chez les mêmes espèces ou d'autres espèces en vue de mieux caractériser les lésions hépatiques observées et les rapports dose-réponse et temps-réponse qui sont à l'origine de leur apparition. 2.2.2.2.4 Paramètres toxicologiques et interprétation Les paramètres de niveau I utilisés pour la détection des altérations hépatiques sont : a) la pathologie clinique, b) la pathologie morphologique, c) l'induction et l'inhibition enzymatiques, et d) les observations en phase vivante (tableau 1). Ces paramètres sont déterminés à des étapes de l'étude qui permettent de déceler les altérations hépatiques aiguës, chroniques, persistantes, transitoires et/ou réversibles. Les évaluations de la pathologique clinique et de la pathologie morphologique sont la norme d'excellence pour la détection de l'hépatotoxicité chez les animaux, chacune étant le complément de l'autre et chacune ayant ses avantages (Zimmerman, 1999; Plaa et Charbonneau, 2001). L'analyse de coupes du foie par microscopie photonique est absolument essentielle. Des évaluations de niveau II additionnelles peuvent être effectuées au moyen de la pathologie ultrastructurale, de la morphométrie, de colorations histologiques spéciales ou de méthodes de détection d'anticorps. Le type de lésions cellulaires, la présence d'infiltrats cellulaires et la présence de cellules nécrotiques et/ou apoptotiques doivent tous être évalués. Il est important d'exclure les autres causes de lésion ou de maladie du foie. L'histopathologie ne permet pas de déterminer si une hépatopathie observée dans des études non cliniques chez l'animal entraînera une toxicité intrinsèque ou idiosyncrasique chez l'humain, mais elle peut fournir de l'information utile concernant la nature de la lésion. 2.2.2.3 Études de niveau II 2.2.2.3.1 Évaluation des métabolites réactifs Si les études in vitro révèlent la formation de métabolites réactifs, il importe d'effectuer des études in vivo pour caractériser davantage ces métabolites. De plus, si des signes d'hépatotoxicité sont observés dans des études in vivo de niveau I, ils pourraient être dus à des métabolites réactifs; or, certains métabolites réactifs ne peuvent pas être détectés par des études in vitro. Par conséquent, si des signes d'hépatotoxicité se manifestent, il faut mener des études in vivo de liaison covalente, même si aucun signe de liaison covalente n'a été détecté un vitro. Les études de liaison covalente doivent comparer le degré de liaison in vitro et in vivo, établir les différences interespèces et interindividuelles sur le plan de la formation de métabolites réactifs et mesurer le risque que d'autres médicaments ou polymorphismes génétiques influent sur la production et/ou la détoxication des métabolites réactifs. La formation de métabolites réactifs a des répercussions sur la toxicité tant intrinsèque qu'idiosyncrasique. Il est peut-être possible d'induire une toxicité intrinsèque dans un modèle animal en déclenchant la voie menant à un métabolite réactif ou en inhibant une voie de détoxication, mais si l'effet indésirable qui survient chez l'humain est idiosyncrasique, cette stratégie pourrait ne pas reproduire la toxicité efficacement. Si plus d'un métabolite réactif est produit, on pourrait peut-être déterminer lequel est à l'origine de la toxicité dans un modèle animal en manipulant les voies en cause et en vérifiant l'effet de cette manipulation sur la toxicité. 2.2.2.3.2 Interprétation des données relatives à la formation des métabolites réactifs On a émis l'hypothèse que si la concentration de métabolites réactifs est inférieure à 50 pmol/mg de protéines hépatiques, il est peu probable qu'elle soit significative (Baillie, 2003; Evans et coll., 2004); cependant, d'autres caractéristiques sont aussi importantes. Par exemple, les différences entre les liaisons covalentes in vivo et in vitro fournissent des indices utiles de l'efficacité de la détoxication in vivo. En outre, les comparaisons entre humains et animaux peuvent aider à évaluer la toxicité chez l'humain. Il n'existe pas de test unique permettant de détecter tous les métabolites réactifs possibles, et chaque test peut être associé à des faux négatifs ou à une surestimation de la formation de métabolites réactifs chez l'humain. Par exemple, les radicaux libres soustraient habituellement un atome d'hydrogène et ils provoquent d'autres réactions de radicaux libres, mais ils ne forment généralement pas de composés conjugués de glutathion ni de liaison covalente. Comme il a déjà été indiqué, même si les métabolites réactifs peuvent être associés à une toxicité, notamment une hépatotoxicité idiosyncrasique, leur rôle exact demeure inconnu et il pourrait fort bien varier en fonction des effets indésirables. De plus, les effets indésirables peuvent être idiosyncrasiques en raison de la variabilité des caractéristiques de la réponse immunitaire et des différences interindividuelles, qui entraînent une réaction idiosyncrasique par le biais d'un mécanisme intrinsèque. Ces phénomènes peuvent être difficiles à distinguer. Malgré les effets indésirables potentiels associés aux métabolites réactifs, bien des médicaments qui produisent des métabolites réactifs sont tout à fait sûrs. Si un métabolite réactif est décomposé de façon très efficace par le glutathion, il est peu probable qu'il engendre une toxicité, sauf s'il est produit en quantité excessive pour ce système conjugué. La formation d'un composé conjugué du glutathion ne veut donc pas nécessairement dire que le médicament est dangereux. Toutefois, des problèmes pourraient survenir si le patient présente des concentrations peu élevées de glutathion, que ce soit en raison de facteurs génétiques ou pathologiques. La prise de plusieurs médicaments peut également contribuer à abaisser les concentrations de glutathion. Par conséquent, bien que la formation d'un composé conjugué du glutathion ne veuille pas nécessairement dire que le médicament entraînera une incidence élevée d'effets indésirables, elle devrait être examinée plus à fond. Comme il est également très courant de trouver un certain degré de liaison covalente dans des médicaments qui sont tout à fait sûrs, il faut se demander quel degré est acceptable. Une concentration de 50 pmol/mg de protéines microsomiques a été proposée (Baille, 2003), mais il n'y a pas de données fiables confirmant qu'il s'agit d'un seuil approprié. Toute décision concernant le sort d'un candidat-médicament qui forme un métabolite réactif doit tenir compte non seulement de la quantité formée, mais aussi de sa structure et de ses propriétés. Il faut également tenir compte de bien d'autres facteurs, tels que l'usage clinique envisagé pour le médicament, la comparaison avec d'autres médicaments de la même classe ainsi que la facilité avec laquelle on peut modifier la structure du médicament pour éliminer la formation du métabolite. Cela étant dit, en raison des nombreux effets indésirables qui y sont actuellement associés, la formation de grandes quantités de métabolites réactifs doit être considérée comme un désavantage. 2.2.2.3.3 Excrétion des colorants Pour évaluer l'excrétion biliaire, il faudrait entreprendre des expériences de clairance plasmatique avec des substances chimiques anioniques administrées par voie intraveineuse. Les agents les plus utiles sont le bromesulfonephtaléine (BSP) et le vert d'indocyanine. Ces tests peuvent être effectués sur des rats, mais ils conviennent particulièrement aux chiens ou aux primates non humains conscients (Plaa et Charbonneau, 2001). La rétention plasmatique est habituellement le paramètre mesuré, mais il existe des techniques permettant de déterminer l'excrétion biliaire maximale et la capacité de stockage relative avec le bromesulfonephthaléine. 2.2.2.3.4 Fonction mitochondriale Tel que mentionné précédemment, les décès associés à la fialuridine ont mis en évidence l'importance des mitochondries dans la fonction hépatique. Il existe d'autres médicaments, tels que l'acide valproïque, dont les effets mitochondriaux semblent jouer un rôle important dans le mécanisme des réactions idiosyncrasiques et pour lesquels les mitochondries sont essentielles au contrôle de l'apoptose (Kaplowitz, 2002). Dans le cas de la nécrose centrolobulaire produite par le 1,1-dichloroéthylène chez la souris, on a constaté que le dysfonctionnement mitochondrial était une lésion biochimique d'apparition précoce (Martin et coll., 2003). De plus, avec certains médicaments, on peut voir apparaître des dommages mitochondriaux entraînant une perturbation de l'oxydation des acides gras et une stéatose microvésiculaire (Zimmerman, 1999; Kaplowitz et DeLeve, 2003; Lee, 2003; Farrell, 2003). Ces exemples mettent en lumière le besoin d'évaluer la fonction mitochondriale dans certaines circonstances. Chez le rat, la libération dans le plasma des enzymes ornithine carbamyl transférase (OCT) et glutamate déshydrogénase (GDH), normalement présentes dans la mitochondrie hépatique, peut être un indicateur sensible d'une dysfonction hépatique générale (Plaa et Charbonneau, 2001). De plus, les paramètres de la respiration mitochondriale (consommation d'oxygène, respiration activée par le glutamate et la succinate) peuvent être évalués dans la mitochondrie hépatique de rongeurs traités avec des substances hépatotoxiques spécifiques (Bernardi et coll., 1999). La liaison covalente à des fractions subcellulaires hépatiques, dont la mitochondrie, peut être évaluée chez des animaux ayant reçu un médicament radiomarqué. La perte de potentiel membranaire peut être évaluée à l'aide de colorants fluorescents tels que le JC-1 et la safranine. La toxicité mitochondriale peut être attribuable à des lésions de l'ADN mitochondrial, et on a pu déterminer que des médicaments tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse font diminuer les concentrations d'ADN mitochondrial (Pessayre et coll., 1999). On a proposé d'utiliser un test d'exhalaison 14C-méthionine pour évaluer la fonction mitochondriale chez l'humain, mais ce test doit d'abord être validé (Spahr et coll., 2001; Spahr et coll., 2003). 2.2.2.3.5 Profils d'acide biliaire Dans le passé, on a utilisé les acides biliaires comme indicateurs de la fonction hépatique avec divers types d'hépatotoxicité induite par des substances chimiques (Plaa et Charbonneau, 2001). Ce test fournit un diagnostic de dysfonction hépatocellulaire (plus que l'ALT), mais non un diagnostic définitif de la nature de l'hépatotoxicité. Le recours récent à la spectrométrie de masse en tandem avec l'électronébulisation (Perwaiz et coll., 2001) permet non seulement de mesurer la concentration totale d'acides biliaires dans les liquides biologiques, mais également de déterminer de manière exacte les divers acides biliaires, et, par le fait même, d'évaluer les profils d'acides biliaires qui pourraient avoir des liens spécifiques avec la toxicité hépatique. Il importe d'effectuer des analyses de laboratoire portant sur les profils d'acides biliaires associés à différentes lésions hépatiques induites par des substances chimiques afin de définir les caractéristiques des profils de toxicité normaux/anormaux, car cela pourrait faciliter l'évaluation de l'hépatotoxicité dans l'avenir. 2.2.2.4 Études de niveau III 2.2.2.4.1 Conséquences de la réparation tissulaire Les processus de réparation tissulaire de phase primaire et de phase secondaire et leurs interactions pourraient jouer un plus grand rôle dans les manifestations de l'hépatotoxicité (Mehendale, 1991). On a mis au point un modèle en deux étapes pour l'hépatotoxicité induite par une substance chimique : la première étape consiste à amorcer le processus et à infliger la lésion, tandis que la deuxième étape mène au rétablissement ou à l'évolution vers une lésion massive, suivant les effets de la substance toxique sur la régénération cellulaire (l'intensitifcation mènerait au rétablissement et l'inhibition mènerait à la lésion massive). L'évaluation des événements de la deuxième étape pourrait contribuer à éclaircir l'hépatotoxicité de certains composés. La découverte par Mehendale et ses collègues (1991) des effets des processus de réparation tissulaire de phase primaire et de phase secondaire - et de leurs interactions - sur les manifestations de l'hépatotoxicité induite par des substances chimiques (tétrachlorure de carbone, thioacétamide, trichloroéthylène) est une révélation étonnante. Ces chercheurs ont proposé un modèle en deux étapes pour l'hépatotoxicité induite par une substance chimique. La première étape consisterait à amorcer le processus et à infliger la lésion; la deuxième étape mènerait au rétablissement ou à l'évolution vers une lésion massive, suivant les effets de la substance toxique sur la régénération cellulaire (l'intensification mènerait au rétablissement et l'inhibition mènerait à la lésion massive). Le modèle en deux étapes ajoute aux concepts existants du processus global de lésions hépatiques de manière très significative, particulièrement sur le plan des interactions. Le fait a) que les éléments du processus soient applicables à un certain nombre de substances hépatotoxiques, b) qu'ils semblent quantifiables et c) qu'ils soient conformes aux critères de la dépendance par rapport à la dose (dont la manifestation d'un seuil) contribue sensiblement à confirmer leur importance. Un examen beaucoup plus approfondi des aspects biochimiques et moléculaires de ces phénomènes, notamment de l'expression génétique, devrait sans doute faire progresser grandement la connaissance de l'hépatotoxicité induite par des substances chimiques et pourrait mener à de nouveaux tests prédictifs. 2.2.2.4.2 Apoptose et nécrose La mort cellulaire peut être l'aboutissement de deux processus : l'apoptose et la nécrose (Zimmerman, 1999; Kaplowitz et DeLeve, 2003). Ces deux processus présentent des caractéristiques histologiques distinctives. Les lésions de la membrane cellulaire sont importantes dans la pathogenèse de la nécrose; le réticulum endoplasmique semble y contribuer également. Les mitochondries jouent un rôle central (Bernardi et coll., 1999) à la fois dans l'apoptose et la nécrose, par l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (PTPM). Cette ouverture entraîne un œdème et un découplage mitochondrial qui, s'il n'est pas contrôlé, mène à la nécrose. L'ouverture transitoire du PTPM cause un œdème et la rupture de la membrane mitochondriale externe qui entraîne la libération de cytochromes c, lesquels activent la cascade de caspases et amorcent l'apoptose. La libération de cytochromes c dans le cytosol est un marqueur de perturbations mitochondriales. La fermeture du PTPM garantit la mort cellulaire par apoptose plutôt que par nécrose. L'apoptose peut s'observer dans des coupes tissulaires histologiques. Les changements morphologiques caractéristiques comprennent la condensation et l'agrégation de la chromatine contre la membrane nucléaire ainsi que la fragmentation nucléaire. On peut également évaluer l'apoptose par la mesure des activités enzymatiques des caspases, par la coloration immunohistochimique pour les enzymes ainsi que par le Western blot. Zimmerman (1999) signale que " l'importance relative de la nécrose et de l'apoptose dans l'expression de lésions hépatiques reste à être éclaircie ". Il faudra chercher à mieux comprendre leur influence sur les lésions hépatiques, tant aiguës que chroniques (Kaplowitz, 2002). 2.2.2.4.3 Transport transmembranaire Les protéines spécialisées qui transportent les composantes essentielles de la bile (acides biliaires, phospholipides, bilirubine et médicaments) et qui font partie de la superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) retiennent énormément l'attention des chercheurs. Ces protéines transportent leurs substrats aux dépens de l'ATP contre un gradient de concentration à forte pente et protège les cellules hépatiques contre les effets toxiques de fortes concentrations de leurs substrats. Les transporteurs ABC les mieux caractérisés sont notamment : la protéine liée à la multirésistance médicamenteuse (MDR1, nomenclature HUGO, ABCB1 utilisée pour divers médicaments), la protéine 3 liée à la multirésistance médicamenteuse (MDR3, ABCB4, pour les phospholipides), la MRP2 (ABCC2, MRP2, pour la bilirubine) et la pompe d'exportation des sels biliaires (SPGP, ABCB11). Les facteurs qui interrompent ou réduisent l'activité de ces protéines entraînent la cholestase, et les mutations observées dans ces transporteurs sont à l'origine de troubles héréditaires. Il faudrait disposer de connaissances beaucoup plus poussées pour déterminer le rôle de ces protéines dans les lésions hépatiques induites par des substances chimiques (Wang et coll., 2001; Ferenci et coll., 2002; Pauli-Magnus et Meier, 2003; Wang et coll., 2003). Il faudrait notamment se pencher sur ce qui suit : l'identification de transporteurs nouveaux dans les cellules hépatiques, l'activation de ces transporteurs par les récepteurs nucléaires d'hormones, la relation entre l'hépatopathie acquise et chronique et les transporteurs ABC, leur rôle dans la survie des cellules, la mise au point d'anticorps et les techniques nécessaires pour la détermination des transporteurs ABC et des récepteurs nucléaires d'hormones. 2.2.2.4.4 Nouveaux biomarqueurs Même si les tests non cliniques sont poussés, le nombre de paramètres biochimiques qui sont contrôlés est assez limité et la valeur prédictive de ceux-ci est loin d'être idéale. Il faudrait trouver de nouveaux biomarqueurs mieux en mesure de prédire la capacité d'un candidat-médicament de provoquer une hépatotoxicité. Si l'hypothèse du danger joue un rôle dans l'induction d'une réponse immunitaire, un type de biomarqueur possible serait la réaction au stress cellulaire (p. ex. induction de quinone réductase ou de glutathion transférase). Ces enzymes sont contrôlées par l'élément de la réponse antioxydante et sont induites par le stress oxydatif. Les protéines de choc thermique et autres protéines de stress sembleraient des candidates naturelles, mais la majeure partie des stimuli qui induisent la synthèse de ces protéines sont plus extrêmes que la plupart des médicaments associés à des effets médicamenteux idiosyncrasiques. La technologie des puces à ADN a le potentiel d'évaluer la capacité de nombreux biomarqueurs potentiels différents de prédire l'hépatotoxicité. Elle tend cependant à demeurer plutôt insensible à la PCR quantitative. De plus, il y a probablement des différences majeures entre les profils des biomarqueurs associés à différents médicaments - même les médicaments causant des types similaires de toxicité - et il faudra poursuivre les travaux en vue de déterminer la gamme complète de ces profils. Il est également raisonnable de penser que bien des types de changements, en particulier ceux associés aux effets médicamenteux idiosyncrasiques à médiation immunitaire, ne peuvent pas être reproduits in vitro et qu'il faudra des études in vivo. Ces études ne font pas actuellement partie des tests courants, mais il faudrait réunir cette information dans le cas des candidats-médicaments nouveaux afin de vérifier quels profils de changement biochimique sont associés à des mesures de toxicité standard. Au début, il sera impossible d'évaluer de façon exacte la signification des changements observés, mais ce ne sera que la première étape d'un long processus. Les protéines spécialisées qui transportent les composantes essentielles de la bile (acides biliaires, phospholipides) et qui font partie de la superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) retiennent énormément l'attention des chercheurs. Ces protéines transportent leurs substrats aux dépens de l'ATP contre un gradient de concentration à forte pente et protège les cellules hépatiques contre les effets toxiques de fortes concentrations de leurs substrats. Les transporteurs ABC les mieux caractérisés sont notamment : la protéine liée à la multirésistance médicamenteuse (ABCB1, nomenclature HUGO, MDR1 utilisée pour divers médicaments), la protéine 3 liée à la multirésistance médicamenteuse (ABCB4, MDR3, pour les phospholipides), la pompe d'exportation des sels biliaires (pour les sels biliaires) et la MRP2 (ABCC2, MRP2, pour la bilirubine). Les facteurs qui interrompent ou réduisent l'activité de ces protéines entraînent la cholestase, et les mutations observées dans ces transporteurs sont à l'origine de troubles héréditaires. Il faudrait disposer de connaissances beaucoup plus poussées pour déterminer le rôle de ces protéines dans les lésions hépatiques induites par des substances chimiques. Il faudrait notamment se pencher sur ce qui suit : l'identification de transporteurs nouveaux dans les cellules hépatiques, l'activation de ces transporteurs par les récepteurs nucléaires d'hormones, la relation entre l'hépatopathie acquise et chronique et les transporteurs ABC, leur rôle dans la survie des cellules, la mise au point d'anticorps et les techniques nécessaires pour la détermination des transporteurs ABC et des récepteurs nucléaires d'hormones. 2.2.3 ÉTUDES CLINIQUES2.2.3.1 Généralités Bien des types différents de lésions hépatiques ont entraîné des limitations de l'usage de médicaments, dont les lésions hépatocellulaires, la cholestase, la cirrhose et même l'inhibition de la synthèse de l'ADN mitochondrial. La cholestase est en général facilement réversible et présente donc un moindre problème. Cependant, la cholestase induite par la terbinafine semble plus chronique, peut-être en raison du fait que le médicament présente une demi-vie terminale très longue. La lésion hépatocellulaire entraînant une nécrose hépatique est le type le plus courant d'effet potentiellement mortel et représente donc le problème le plus grave. Les études précliniques permettent d'éliminer un grand nombre de candidats-médicaments avant qu'ils soient mis à l'épreuve sur des humains. Lorsque des signes d'hépatotoxicité sont observés chez des animaux, on procède systématiquement à d'autres analyses pour définir les marges de sécurité avant les études chez l'humain. Malgré ces précautions, l'hépatotoxicité chez l'humain est l'un des principaux effets indésirables qui font qu'on doit rejeter des produits ou les retirer du marché après leur approbation (FDA Preclinical and Clinical White Papers, 2000). C'est pourquoi tous les médicaments doivent faire l'objet d'une évaluation systématique sur le plan de l'hépatotoxicité chez l'humain, qu'ils donnent ou non des résultats positifs dans les études précliniques. Comme les études de phase I sont habituellement menées auprès d'un échantillon relativement restreint de volontaires par ailleurs en santé et ce, pendant des périodes très courtes, les résultats négatifs obtenus dans le cadre de celles-ci ne peuvent être extrapolés à la population de patients visée, parmi laquelle d'autres facteurs de risque liés aux maladies, à la diversité démographique ou à d'autres thérapies peuvent être en jeu. Si l'on prend l'exemple de l'hépatotoxicité sévère, il faut souvent attendre que le médicament mis en cause ait été administré pendant un mois ou plus pour que les effets toxiques se manifestent, et le faible nombre de sujets ne permet pas d'exclure les effets indésirables dont l'incidence est de 1 % ou moins. Par conséquent, il faut observer la fonction hépatique et les manifestations de dommages hépatiques dans les phases II et III des essais cliniques, même lorsqu'aucun effet hépatique indésirable n'a été décelé dans les études précliniques et les études de phase I. Si les études précliniques ou de phase I révèlent la possibilité d'effets hépatiques indésirables, il peut alors s'avérer nécessaire de procéder à un contrôle plus intensif, qui peut comprendre un plus grand échantillon, des études sur des populations spéciales, des études des effets de différentes doses et durées de traitement et des analyses de laboratoire plus fréquentes. 2.2.3.2 Indicateurs d'hépatotoxicité de laboratoire Le contrôle de l'hépatotoxicité consiste habituellement à vérifier les concentrations sériques d'enzymes hépatiques (pour évaluer les lésions hépatiques) ou les produits du métabolisme hépatique (pour évaluer les dysfonctions hépatiques). La détermination des concentrations sériques d'enzymes hépatiques, telles que les transaminases, est une technique souvent employée pour vérifier la présence d'effets hépatiques indésirables. Les transaminases qui ont fait l'objet d'études sont notamment l'alanine aminotransférase (ALT ou ALAT, anciennement appelée SGPT), l'aspartate aminotransférase (AST ou ASAT, anciennement appelée SGOT), la γ(gamma)-glutamyl transférase (GGT) et la phosphatase alcaline (PA). Les produits fonctionnels du métabolisme hépatique couramment mesurés sont notamment la bilirubine totale, la bilirubine conjuguée, la sérum-albumine et le temps de prothrombine (Zimmerman,1999). Rien ne démontre que le fait de mesurer deux transaminases au lieu d'une seule produit davantage de données, et l'ALT est le principal indicateur utilisé pour détecter les lésions hépatiques. La bilirubine est quant à elle le principal indicateur de la fonction hépatique; si elle est présente en concentrations élevées, il faut déterminer si cette hausse est due à la bilirubine conjuguée, facteur important dans la distinction de la cholestase et des lésions hépatocellulaires. La concentration de phosphatase alcaline devrait être mesurée pour les mêmes raisons. Les élévations transitoires des enzymes hépatiques s'observent couramment au cours d'un traitement initial avec divers médicaments. Le plus souvent, ces élévations doublent ou triplent, elles sont spontanément résolutives moyennant un traitement continu et elles n'imposent pas l'abandon du médicament. La GGT, en particulier, est probablement trop sensible pour être un indicateur fiable, car elle est souvent élevée en l'absence de toute lésion hépatique importante et, par le fait même, peu utile comme indicateur de détection. Cependant, il est probable que tout médicament causant une insuffisance hépatique idiosyncrasique chez des patients entraînera également une élévation des transaminases chez une bien plus grande proportion de patients. Par conséquent, la mesure des transaminases dans le groupe relativement petit de patients participant à des essais cliniques pourrait permettre de détecter un signe qu'un médicament cause une hépatotoxicité notable. Mais, tel que mentionné précédemment, la plupart des catégories de lésions hépatiques ne mènent pas à une insuffisance hépatique; il faut donc déterminer la catégorie de lésion hépatique conformément à la méthode décrite ci-dessus. Un certain nombre de facteurs doivent être pris en considération au moment de déterminer si un événement est induit par un médicament et s'il s'agit d'un signe que le médicament est probablement associé à un risque inacceptable d'insuffisance hépatique. La causalité est abordée à la section 5.2. Il est néanmoins essentiel d'exclure les autres affections, telles que l'hépatite stéatosique non alcoolique (NASH) et la maladie de Gilbert. Malheureusement, il est parfois impossible de trouver l'étiologie d'une maladie hépatique et, du même coup, d'exclure avec certitude les autres causes possibles. La détection d'une série de changements constitue souvent la meilleure preuve qu'un type précis d'événement est lié à un médicament. Il peut être difficile d'évaluer la signification d'un profil de lésion hépatique. Le temps est important. En général, les réactions idiosyncrasiques aux médicaments se manifestent une semaine ou, plus souvent, deux semaines ou plus après le début de la prise du médicament (Zimmerman, 1999). Inversement, les réactions observées après un an ou plus ne sont généralement pas liées aux médicaments; il existe toutefois des exceptions notables, particulièrement en ce qui concerne des médicaments précis tels que la pyrazinamide et la troglitazone. Ces réactions idiosyncrasiques tardives sont habituellement plutôt graves. La valeur absolue de la transaminase est importante, mais le profil l'est également. Si la réaction survient tard dans le traitement, les concentrations de transaminase peuvent être seulement un peu élevées ou même normales. On croit que c'est parce que la lésion est chronique et que les transaminases n'ont jamais atteint les concentrations observées dans les cas de lésions graves. De plus, il est possible que lorsque les lésions deviennent cliniquement évidentes, il reste trop peu d'hépatocytes fonctionnels pour produire de grandes quantités d'enzymes. L'élévation soutenue des transaminases, même si elle reste à l'intérieur de la plage " normale ", peut donc constituer un signe de lésion importante. Inversement, une réaction qui survient relativement tôt dans le traitement peut faire en sorte que les concentrations de transaminase augmentent de 10 X LSN avant de revenir à la normale, s'avèrant très bénigne. Il faut donc confirmer rapidement les concentrations anormales et suivre l'évolution de l'état du patient afin d'établir la chronologie du changement. L'une des méthodes courantes pour estimer la gravité consiste à établir des liens entre les signes de lésion (élévation des transaminases) et la fonction hépatique réduite (bilirubine sérique). Cette méthode, décrite dans la monographie classique de Hy Zimmerman (1999), est appelée " règle de Hy " (Kaplowitz et DeLeve, 2003). Zimmerman a noté que si un médicament causait une combinaison d'une concentration élevée de transaminases (> 3 X LSN) et d'une concentration élevée de bilirubine sérique sans signe de cholestase, il était associé à un taux de mortalité d'environ 10 % (1999). L'élévation des transaminases chez une proportion importante de patients, et même seulement quelques patients qui satisfont aux critères de la règle de Hy sans cause de nature non médicamenteuse, est un mauvais signe. En général, les lésions qui entraînent une diminution marquée de la fonction hépatique et une élévation de la bilirubine apparaissent tardivement. Si les patients sont examinés fréquemment et si on cesse d'administrer le médicament dès que la concentration de transaminases dépasse 3 X LSN, les critères de la règle de Hy ne seront peut-être jamais atteints. Selon la classification exposée à la section 2.1.1, il serait ensuite très difficile de déterminer s'il s'agit d'une transaminasémie sans lésion hépatique notable ou d'une nécrose hépatique idiosyncrasique. 2.2.3.3 Variables confusionnelles et population spéciales La détermination de l'hépatotoxicité subit l'effet confusionnel de la présence d'autres médicaments, du trouble primaire traité et d'autres états pathologiques. La détermination de la contribution de ces variables aux lésions hépatiques est un élément fondamental de l'évaluation d'éventuelles lésions hépatiques induites par un médicament (Sgro et coll., 2002). La consommation d'alcool est un facteur de confusion important en ce qui concerne le risque et la gravité de l'hépatotoxicité induite par un médicament. Parmi les autres facteurs de confusion potentiels, notons les infections concomitantes (Kontorinis et Dieterich, 2003), la prise concomitante d'autres médicaments, les remèdes à base de plantes médicinales (Abebe, 2002) et les produits biologiques (en raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, particulièrement si un agent stimule ou inhibe l'activité de voies métaboliques importantes) et l'observance par le patient (Schiano, 2003). Certains patients peuvent être davantage exposés au risque de lésions hépatiques liées à leur état pathologique (Boelstreli, 2003). Bien que les patients présentant une lésion ou une dysfonction hépatique ne soient pas tous exposés à un plus grand risque de lésion hépatique induite par un médicament, certains troubles tels que l'hépatite C sembleraient faire augmenter ce risque (Ungo, 1998). L'infection à VIH semble accroître le risque d'hépatotoxicité induite par un médicament; cependant, une faible numération lymphocytaire CD4 semble en fait réduire le risque d'hépatotoxicité idiosyncrasique chez les cas d'infection à VIH suivant un traitement à la névirapine, ce qui pourrait être interprété comme une réaction à médiation immunitaire (FDA Warning, 2004). L'hépatotoxicité n'est pas la même pour tous. Mis à part quelques exceptions, telles que le valproate administré à de jeunes enfants prenant déjà d'autres anticonvulsivants, le risque de lésion hépatique induite par un médicament semble plus faible chez les enfants que chez les adultes (Brouatti et Level, 2002). Il y a toutefois des exceptions comme le valproate qui exigent de la prudence et un suivi étroit lorsqu'elles sont introduites dans la population des enfants. L'hépatotoxicité induite par un médicament peut être plus courante chez les personnes âgées, mais cela peut aussi varier selon le composé. Les femmes en général présentent un risque plus élevé d'hépatotoxicité induite par un médicament (Rademaker, 2001). Les polymorphismes des voies métaboliques importantes des médicaments peuvent également produire des taux d'hépatotoxicité induite par un médicament qui varient d'une sous-population à l'autre (Roy et coll., 2001, Huang et coll., 2003). Les polymorphismes des voies non métaboliques peuvent influer sur les taux de toxicité idiosyncrasique. Un très bon exemple est la forte corrélation entre les réactions idiosyncrasiques à l'abacavir et le génotype HLA-B*5701 (Martin et coll., 2004). Il importe de noter qu'un lien aussi étroit avec un type précis de HLA semble être peu courant. L'analyse des polymorphismes génétiques et l'utilisation de sous-populations dans les essais cliniques peuvent être indiquées (voir la section 2.2.3.6). 2.2.3.4 Études cliniques de phase I Les études de phase I, ou premières études chez l'humain, représentent la première occasion où un médicament est administré à des humains. Elles sont habituellement effectuées dans des conditions étroitement contrôlées et consistent en l'administration d'une seule dose ou d'un nombre limité de doses du médicament à des sujets que l'on croit être en santé. Ces études doivent viser à définir les voies métaboliques du médicament et les enzymes qui y participent. Il convient, au minimum, de faire des évaluations d'hépatotoxicité au point de départ, puis après l'administration du médicament. L'évaluation de l'hépatotoxicité devrait se faire avec plus d'une mesure, par exemple une évaluation des transaminases sériques et un test fonctionnel, généralement la détermination de la bilirubine sérique. 2.2.3.5 Études cliniques de phase II Les études de phase II sont des études de dosage effectuées chez des patients atteints de la maladie visée. Comme dans le cas des études de phase I, il convient d'effectuer des évaluations des lésions hépatiques possibles en ayant recours à plus d'une mesure de l'activité ou de la fonction hépatique, avant et pendant l'administration du médicament. Lorsque le traitement à l'aide d'un médicament donné est censé durer plus d'une semaine, et plus particulièrement s'il est censé être prolongé, il faut faire des tests répétés. Généralement, ces déterminations se font toutes les deux à quatre semaines, mais il existe peu de données indiquant les fréquences ou intervalles optimaux pour déterminer l'innocuité de médicaments susceptibles de produire des lésions hépatiques. Il existe toutefois des exemples de médicaments, comme l'isoniazide et l'halothane, qui provoquent une nécrose hépatique idiosyncrasique, où un signal probable du potentiel toxique est une élévation transitoire des transaminases chez une proportion importante (~20 %) de patients. Ce signal transitoire mais potentiellement utile peut passer inaperçu si les tests ne sont pas assez fréquents ou si le sujet ne fait pas l'objet d'autres tests. Par conséquent, en l'absence de données prouvant le contraire, un intervalle de deux semaines entre les tests, du moins pour les six premiers mois, semble approprié. 2.2.3.6 Études cliniques de phase III Les études de phase III servent à évaluer les médicaments dans des conditions correspondant aux conditions d'utilisation probables. Il faut accorder la même importance à la surveillance des lésions hépatiques potentielles que dans les études de phase II. En plus d'être menées dans des conditions correspondant aux conditions d'utilisation probables, ces études doivent porter sur les populations qui utiliseront probablement le médicament, par exemple des groupes de patients atteints d'insuffisance hépatique. Cela peut comporter la mise à l'essai dans des groupes d'âge différents. De plus, les études doivent être effectuées parmi des populations de différentes ethnies, surtout si le métabolisme du médicament est susceptible de polymorphismes génétiques, qui varient selon les populations. S'il a été établi qu'une voie polymorphique joue un rôle important dans le métabolisme d'un médicament, particulièrement s'il y a lieu de croire que la voie polymorphique intervient dans la formation ou la détoxication d'un métabolite réactif, des études de suivi pourraient être nécessaires pour déterminer la signification de ce polymorphisme. Cela s'applique également à tout autre facteur de confusion exposé ci-dessus qui pourrait toucher le médicament. 2.2.3.7 Interprétation des données Le nombre de patients participant aux essais cliniques de phase III
est généralement trop faible pour permettre de détecter
la nécrose hépatique, dont l'incidence est de 3. ÉVALUATION PRÉCOMMERCIALISATION DES PRODUITS DE SANTÉ NATURELS3.1 GÉNÉRALITÉSSanté Canada reconnaît deux catégories de produits
de santé naturels (PSN) : traditionnels et non traditionnels. En
général, les PSN traditionnels désignés
comme tels par Santé Canada en raison de leur longue histoire d'utilisation
traditionnelle Parmi les éléments de risque associés aux PSN, notons :
Si un PSN doit être utilisé d'une manière qui fait apparaître de nouveaux facteurs de risque, particulièrement l'exposition à de plus grandes quantités de composantes ou à des composantes différentes par rapport à l'utilisation traditionnelle, la formulation doit faire l'objet de tests comme s'il s'agissait d'un nouveau médicament. Cependant, la nature des PSN fait que l'information recueillie et les méthodes de test sont plus difficiles à appliquer et à surveiller. Par exemple, l'existence de multiples principes actifs dans les mélanges complexes de PSN à base de plantes peut compliquer l'exécution de certains tests recommandés (p. ex. études de liaison covalente), car une seule composante radiomarquée pourrait ne pas être disponible. L'information sur la nature et la source de la substance sera nécessaire. Les analyses doivent viser à vérifier la présence d'adultérants et de contaminants et à fournir une assurance de la qualité. Comme pour les produits contenant un seul principe actif, il faut une quantité suffisante de la substance pour préparer un échantillon représentatif qui pourra être utilisé à toutes les étapes des tests. L'information produite par ces études ne portera que sur le produit à l'examen. Les résultats peuvent varier d'un lot à l'autre en raison de différents facteurs, notamment les conditions climatiques, les conditions de croissance régionales et les conditions de récolte et d'entreposage. Les résultats d'un produit ne peuvent pas être extrapolés aux produits d'autres fabricants. De nouvelles technologies, telles que les puces à ADN et les études protéomiques, pourraient permettre de trouver des profils d'expression génique qui indiquent une hépatotoxicité potentielle. Bien qu'ils soient encore en train d'évoluer, ces tests pourraient être très utiles dans l'étude des réactions aux mélanges complexes tels que les PSN. 3.2 ÉTUDES IN VITRO3.2.1 DESCRIPTION DES CARACTÉRISTIQUES DE BASEPour mener des études sur les PSN, il est essentiel d'authentifier et de caractériser la nature (c.-à-d. extrait végétal ou végétal broyé) et la source (feuille, racine, etc.) traditionnelles du produit ainsi que les écarts admissibles, selon les composantes connues qui servent de marqueurs, entre les différents produits étiquetés comme étant équivalents. Si plusieurs formulations sont disponibles, chacune d'elle doit être analysée séparément. Les tests doivent aussi vérifier la présence d'adultérants et de contaminants. Comme il est peu probable que les composantes qui ne peuvent pas être extraites par immersion dans l'alcool soient biodisponibles, les composantes les plus importantes seraient celles qui sont présentes dans les extraits alcooliques et qui représentent 1 % ou plus du produit. 3.2.2 MÉTABOLITES RÉACTIFSBien qu'il ne soit pas pratique de préparer des versions radiomarquées des composantes d'un PSN complexe, il est possible d'analyser un PSN et de déterminer ses principales composantes. Le métabolisme des principales composantes peut être étudié dans un mélange dans un système in vitro (p. ex. microsomes hépatiques et hépatocytes); cela permet de déduire l'existence de voies précises dans lesquelles interviennent des métabolites réactifs. La formation de conjugués de glutathion, en particulier, est un signe de la présence de métabolites réactifs, qui peuvent être détectés par spectrométrie de masse, tel qu'expliqué ci-dessus pour les médicaments. L'inhibition du cytochrome P450 basée sur le mécanisme peut être déterminée par les mêmes méthodes que celles utilisées pour les médicaments. Les tests standard de détection toxicologique nécessaires pour les médicaments, tels que le test d'Ames, devraient également être appliqués aux extraits éthanoliques. 3.3 ÉTUDES ANIMALES IN VIVO3.3.1 ÉLIMINATION DES COMPOSANTESBien que les PSN constituent généralement des mélanges complexes, l'identification des composantes permet habituellement de définir leur biodisponibilité et leurs principaux mécanismes de biotransformation et d'excrétion. Cependant, dans la plupart des cas, les composantes radiomarquées ne sont pas disponibles, limitant du même coup la capacité de déterminer le devenir métabolique total et le mécanisme de clairance de toutes les composantes et d'effectuer des autoradiographies. 3.3.2 CSENO ET PARAMÈTRES TOXICOLOGIQUESDams la plupart des cas, il devrait être possible de déterminer la CSENO et les paramètres toxicologiques des PSN en utilisant des méthodes très similaires à celles des études menées sur les médicaments. 3.3.3 ÉTUDES DE NIVEAU IISi on trouve des signes de métabolites réactifs ou de toxicité animale, il faut vérifier quelle composante, ou combinaison de composantes, est en cause. Des études mécanistes approfondies doivent être menées sur ces composantes de la même façon que s'il s'agissait de médicaments. 3.4 ÉTUDES CLINIQUES3.4.1 GÉNÉRALITÉSIl devrait être possible d'effectuer des études cliniques sur des PSN comme sur des médicaments. La formulation utilisée dans le cadre des études cliniques doit être bien caractérisée et elle doit représenter le produit qui serait commercialisé. Cela peut s'avérer difficile, étant donné la grande variabilité des PSN. 4. ÉVALUATION PRÉCOMMERCIALISATION DES PRODUITS BIOLOGIQUES ET BIOTECHNOLOGIQUES4.1 GÉNÉRALITÉSLes produits biologiques et biotechnologiques forment un groupe relativement diversifié de composés. En général, ils constituent de grosses molécules, souvent composées de protéines ou d'acides nucléiques. La nature des tests in vivo est quelque peu différente, conformément aux exigences réglementaires qui s'appliquent aux différents produits. La plupart des produits doivent néanmoins faire l'objet d'une évaluation du potentiel hépatotoxique. 4.2 TESTS IN VITROLes tests in vitro de niveau I portent essentiellement sur les métabolites réactifs. Or, il est peu probable que cet aspect soit important pour les produits biologiques et biotechnologiques; par conséquent, ces tests in vitro ne sont pas appropriés. Il peut toutefois y avoir des cas exceptionnels de formation de métabolites réactifs qui rendraient ces tests nécessaires. Les autres tests in vitro seraient de niveau II et ils porteraient sur les mécanismes des effets observés durant les tests cliniques ou in vivo, afin d'éclaircir des questions telles que le risque de contamination par du matériel génétique viral. 4.3 TESTS IN VIVOLes effets de certains agents biotechnologiques, tels que l'interféron, sont spécifiques à une espèce. Cela limite l'utilité des tests chez l'animal. Les résultats doivent être interprétés avec une grande prudence. Toutefois, les tests in vivo sont habituellement nécessaires pour déterminer le devenir et le potentiel immunogène de cette catégorie d'agent. Parmi les exceptions, notons les vaccins composés de substances provenant d'organismes tués. 4.4 ÉTUDES CLINIQUESLes principes des études cliniques de produits biologiques et biotechnologiques sont les mêmes que pour les petites molécules; cependant, les types d'effets causés par cette catégorie d'agents sont habituellement très différents, et il pourrait être nécessaire de changer le type de surveillance pour tenir compte des effets biologiques potentiels prévus. 5. ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION DU POTENTIEL ET DE LA RÉACTION HÉPATOTOXIQUES5.1 SOURCES D'INFORMATION POUR L'ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATIONL'évaluation postcommercialisation des produits de santé est essentielle pour garantir que l'innocuité est maintenue pendant tout le cycle de vie du produit. Cette activité repose sur la déclaration volontaire des effets indésirables par les professionnels de la santé et les consommateurs ainsi que sur la déclaration obligatoire des effets indésirables graves ou inattendus par l'industrie. L'information sur les effets indésirables des produits de santé commercialisés provient également des reportages médiatiques, des publications scientifiques et des échanges internationaux entre les organismes de réglementation. À la différence de l'évaluation précommercialisation, qui repose sur les résultats d'essais cliniques et est par conséquent limitée par les critères de nombre, d'âge et de santé applicables aux participants à ces essais, l'évaluation postcommercialisation est capable de relever des effets indésirables rares parmi la population en général, et notamment des groupes potentiellement à risque, dans des contextes d'utilisation réelle. Les rapports sur les effets indésirables doivent au minimum contenir l'information suivante : un déclarant, un patient, un produit et un effet. Toutefois, plus l'information disponible est détaillée, plus l'évaluation de la causalité est précise et fiable. Cette information peut comporter des détails concernant le produit de santé (p. ex. dose et durée d'utilisation, nom commercial, délai entre l'administration et l'apparition de l'effet) et le patient (p. ex. âge, sexe, usage concomitant d'autres produits de santé, antécédents médicaux). Il convient de signaler que les taux d'effets indésirables au Canada et ailleurs dans le monde doivent être replacés dans le contexte d'une sous-déclaration. Il est bien reconnu que les effets indésirables des médicaments de prescription sont grandement sous-déclarés, les estimations pouvant être aussi faibles que 1 % (Kessler, 1993). Par conséquent, on ne peut utiliser les taux d'effets déclarés pour estimer l'incidence des effets des produits de santé. Le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) a publié des propositions et des recommandations destinées aux fabricants et aux détenteurs d'autorisation de mise en marché au sujet de la production d'information de base sur l'innocuité de leurs produits de santé (CIOMS - rapports des groupes de travail II et III, Genève, 1995). L'information de base sur l'innocuité des produits est compilée et mise à jour par la collecte des déclarations d'effets indésirables partout dans le monde à l'égard d'un produit de santé commercialisé donné, et elle est résumée dans les rapports périodiques de pharmacovigilance. Les données provenant de l'information de base sur l'innocuité et des rapports périodiques de pharmacovigilance facilitent l'évaluation postcommercialisation de l'hépatotoxicité. Les données des registres des greffes du foie peuvent être utilisées pour établir des liens entre certains produits de santé. En outre, on peut concevoir des études cliniques de phase IV (essais cliniques contrôlés et non contrôlés de produits commercialisés), des études épidémiologiques et des études de surveillance active en vue d'évaluer les effets indésirables associés à un produit de santé donné dans diverses populations à risque. L'information ainsi recueillie peut être utile dans l'évaluation postcommercialisation de l'hépatotoxicité. L'un des principaux aspects à considérer dans le cadre d'une évaluation postcommercialisation est le rapport risques-avantages du produit en question. Si un type d'effet indésirable est observé et associé à un produit à la suite d'une surveillance et d'une évaluation postcommercialisation, un certain nombre de points doivent être examinés, tels que l'ampleur du risque posé par le produit comparativement à la gravité de la maladie qu'il sert à traiter. De plus, la disponibilité des autres produits de la même catégorie et le rapport risques-avantages comparatif des autres traitements de l'affection visée doivent être pris en considération dans l'évaluation des risques et des avantages, de manière qu'on puisse élaborer des stratégies d'atténuation des risques du produit en question. Le principal défi posé par la comparaison des rapports risques-avantages des différents traitements est le manque de données précises concernant le numérateur (nombre d'effets indésirables signalés) et le dénominateur (nombre de patients exposés au produit). Les enquêtes d'Intercontinental Medical Statistics (IMS) peuvent donner le nombre de prescriptions d'un produit de santé distribué en pharmacie. Cette information peut représenter une estimation du nombre de patients exposés au produit prescrit et être utilisée pour estimer le taux déclaré d'effets indésirables hépatiques (nombre de réactions hépatiques signalées divisé par le nombre estimé de patients exposés au produit). Bien que cette information soit facilement accessible en ce qui concerne les produits de santé prescrits, il est actuellement plus difficile d'estimer l'exposition des personnes à des produits de santé donnés, car ceux-ci peuvent être obtenus de diverses manières, et certaines herbes peuvent être présentes dans une vaste gamme de produits à un ou plusieurs ingrédients. 5.2 CAUSALITÉVoici les facteurs servant à évaluer la causalité :
5.3 ÉTUDE DES SIGNES D'HÉPATOTOXICITÉ POTENTIELS5.3.1 ÉTUDE ET QUANTIFICATION DU RISQUELorsqu'un produit de santé a fait l'objet d'expériences cliniques limitées au Canada, la déclaration d'un seul cas d'hépatotoxicité grave qui soit probablement attribuable à un produit de santé devrait être suffisant pour qu'on mène une enquête sur le risque pour la population canadienne. L'enquête commence normalement par un examen de ce qui est déjà connu au sujet du produit, notamment les expériences d'autres pays et une réévaluation de toute donnée fournie à l'appui de l'approbation originale. Elle devrait également comprendre une recherche active d'autres cas possibles de toxicité grave (p. ex. interrogation des centres de greffes du foie). Si aucun autre signe suspect n'est observé, le cas peut être un faux positif; aucune autre mesure, mis à part une vigilance accrue, n'est nécessaire. Cependant, si on trouve d'autres données qui portent à croire que le produit pose un risque d'hépatotoxicité (p. ex. autres cas au Canada ou à l'étranger, ou preuves d'hépatotoxicité considérées comme insuffisantes pour empêcher l'approbation du médicament à l'époque), il faut approfondir l'enquête afin d'être en mesure de mieux évaluer le risque. Bien que l'analyse des risques et des avantages et l'estimation de l'incidence puissent être difficiles à effectuer, elles sont essentielles à la prise de décisions rationnelles. Une incidence de 1 cas d'hépatotoxicité grave pour 100 000 patients peut être acceptable, mais une incidence de 1 cas pour 10 000 sera vraisemblablement inacceptable si le médicament est utilisé pour soigner une affection ne mettant pas en danger la vie du patient ou si l'affection peut être traitée avec d'autres médicaments plus sûrs. L'un des obstacles courants au dépistage des affections
rares est qu'à moins que la spécificité ne
soit quasiment parfaite, la plupart des résultats anormaux représenteront
des faux positifs (FDA Postmarketing White Paper, 2000). Par exemple,
si une maladie hépatique induite par un médicament est
présente dans une proportion de 5.3.2. ÉTUDE DU MÉCANISMEL'évaluation finale du risque devrait être fondée sur des données cliniques, mais si l'analyse des risques et des avantages n'est pas concluante, il faut effectuer des études mécanistes approfondies, car elles peuvent aider à mettre le risque en perspective. Les études mécanistes peuvent s'avérer utiles dans les cas suivants, entre autres : l'exposition clinique est limitée et le risque n'a pas été établi; on trouve des preuves de la présence de métabolites réactifs et/ou d'une hépatotoxicité animale importante; on croit que le médicament fera augmenter le risque d'hépatotoxicité au delà d'un seuil normal. Les études mécanistes de niveau II peuvent alors aider à définir le risque ainsi que les populations les plus à risque. L'orientation de ces études dépendra des caractéristiques du produit de santé et du type d'hépatotoxicité observé, mais les études de niveau II décrites dans l'évaluation précommercialisation des produits de santé peuvent être utilisées comme point de départ. Les études mécanistes ne " sauveront " probablement pas un médicament pour lequel il existe des solutions de rechange; cependant, en l'absence de médicaments meilleurs, elles peuvent fournir des indices importants sur les facteurs de risque qui permettront d'utiliser le médicament de façon plus sûre. Les études mécanistes peuvent aussi produire des données qui permettront de prévenir des problèmes semblables dans l'avenir. 5.4 ATTÉNUATION DES RISQUESLes stratégies d'atténuation des risques peuvent prendre différentes formes, dont les suivantes :
Il importe de noter que la plupart des stratégies limitées d'atténuation des risques, telles que les lettres destinées aux professionnels de la santé, ne se sont pas avérées efficaces pour réduire l'utilisation de produits de santé potentiellement dangereux. Lorsqu'on détecte un signe laissant supposer l'existence d'un problème d'innocuité dans le cas d'un produit de santé commercialisé, il faut tenir compte d'un certain nombre de facteurs, notamment les suivants : la gravité de la maladie ou de l'affection pour laquelle le produit est indiqué, la gravité de l'effet indésirable, l'incidence estimative de l'effet et l'existence d'autres traitements. La prise en considération de ces facteurs aura une influence sur le nouveau profil risques-avantages du produit, qui à son tour aura un effet sur le choix de la stratégie d'atténuation des risques. Il convient d'insister sur le fait que l'hépatotoxicité est souvent grave et que tout retard dans sa détection et son traitement peut entraîner des dommages irréversibles et mener à une greffe ou à la mort. Les stratégies d'atténuation des risques conçues pour réduire les effets hépatotoxiques doivent parfois demeurer prudentes en l'absence de renseignements exhaustifs concernant les risques et les avantages du produit. Les décisions réglementaires relatives aux produits de santé commercialisés se prennent de manière objective, à la lumière des preuves existantes; cependant, dans certaines situations, il peut y avoir trop de variables inconnues pour effectuer une évaluation pertinente des avantages et des risques du produit de santé commercialisé par rapport à l'hépatotoxicité (voir les exemples ci-dessous). En l'absence de preuves scientifiques pouvant confirmer l'innocuité d'un produit ou de stratégies d'atténuation des risques capables de prévenir adéquatement les dommages potentiels, il faut prendre des mesures plus rigoureuses pour protéger le public. Voici quelques exemples de défis liés à l'évaluation postcommercialisation :
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reactions: the Ungo JR, Jones D, Ashkin D, Hollender ES, Bernstein D, Albanese AP and Pitchenik AE, Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 157:1871-6. Wang R, Salem M, Yousef IM, Tuchweber B, Lam P, Child SJ, Helgason CD,
Ackerley C, Wang R, Lam P, Liu L, Forrest D, Yousef IM, Mignault D, Phillips MJ,
Ling V, Severe Zimmerman HJ, Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver, 2nd edition, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, Chapters 4, 5 & 16, 1999. Postcommercialisation - articles non mentionnés dans le présent document
TABLEAU 1 - Paramètres couramment appliqués dans le cadre d'évaluations non cliniques de l'hépatotoxicité
*Les paramètres de chimie clinique énumérés sont des exemples pertinents, mais ils ne constituent pas une liste exhaustive des paramètres mesurables. Le tableau ci-dessus est tiré du document de travail " Nonclinical Assessment of Potential Hepatotoxicity in Man, November 2000 ", préparé par un groupe de travail de la Food and Drug Administration (FDA) en collaboration avec des représentants de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) et de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). TABLEAU 2 - Observations associées à des paramètres choisis d'hépatotoxicité primaire qui sont généralement considérées indésirables
* Une augmentation des paramètres de pathologie clinique, même en l'absence de changements histologiques, est considérée indésirable, à moins d'indication pathogénésique contraire. ** La survenue de tout changement en histopathologie hépatique au niveau " minimal à léger " ou au-delà est considérée indésirable, à moins d'indication pathogénésique contraire. Le tableau ci-dessus est tiré du document de travail " Nonclinical Assessment of Potential Hepatotoxicity in Man, November 2000 ", préparé par un groupe de travail de la Food and Drug Administration (FDA) en collaboration avec des représentants de PhRMA et de l'AASLD. TABLEAU 3 - Classification des changements hépatiques selon le processusTABLEAU 3 - Classification des changements hépatiques selon le processus
* Les paramètres présentés sont des exemples. La liste n'est pas exhaustive. Le tableau ci-dessus est tiré du document de travail " Nonclinical Assessment of Potential Hepatotoxicity in Man, November 2000 ", préparé par un groupe de travail de la Food and Drug Administration (FDA) en collaboration avec des représentants de PhRMA et de l'AASLD. TABLEAU 4 - Classification des changements hépatiques selon l'effet fonctionnel. Les changements de l'effet fonctionnel sont un résultat du processus incitatif.
* Les paramètres présentés sont des exemples. La liste n'est pas exhaustive. Le tableau ci-dessus est tiré du document de travail " Nonclinical Assessment of Potential Hepatotoxicity in Man, November 2000 ", préparé par un groupe de travail de la Food and Drug Administration (FDA) en collaboration avec des représentants de PhRMA et de l'AASLD. Tableau 5 - Définitions et types de lésion hépatique (Strawman)
ANNEXE 1 - DÉFINITIONSAnormal : tout résultat de test hépatique dépassant la limite supérieure de la normale pour une population donnée. Causalité : évaluation du degré du lien entre un événement clinique et l'exposition à un produit de santé donné, fondée sur un algorithme déterminé. Cours de l'effet (CIOMS) Lorsque l'administration du médicament est maintenue : Fulminant : décrit le développement rapide, en quelques jours ou semaines, d'une encéphalopathie hépatique et de troubles de la coagulation sévères. Cet état mène souvent à un œdème cérébral, à une septicémie et à la mort. Hépatite : terme réservé pour la description histologique d'une hépatopathologie (biopsie ou autopsie) sous forme d'infiltration de cellules mononucléaires pouvant être associée ou non à des altérations hépatocellulaires. Hépatopathie : observation basée sur un examen histologique (hépatite, nécrose hépatique, hépatopathie chronique, cirrhose). Hépatopathie chronique : état déterminé par des observations histologiques. Hépatotoxicité idiosyncrasique : toxicité pour le foie non prévisible ou non clairement dépendante de la dose, par opposition à celle qui survient dans le cas de médicaments comme le chloroforme et le tétrachlorure de carbone, quoique cette distinction pourrait nécessiter une analyse critique. Une toxicité " idiosyncrasique " peut être liée à la dose, surtout chez les personnes présentant un métabolisme inhabituel ou dans des circonstances particulières. Hépatotoxicité sévère (grave) : désigne une lésion hépatique (habituellement mais non exclusivement une nécrose hépatocellulaire aiguë) qui entraîne l'insuffisance hépatique et la mort ou le besoin d'une transplantation du foie. Dans un récent Periodic Safety Update Report, le terme " sévère " est défini conformément aux lignes directrices de l'ICH : " au moins un des effets déclarés entraîne la mort, met la vie en danger, entraîne ou prolonge une hospitalisation, une invalidité/incapacité persistante ou importante ou des anomalies congénitales, ou est jugé médicalement significatif pour d'autres raisons ". Dans d'autres circonstances, les cas déclarés sont " sévères " si les tests de la fonction hépatique donnent des résultats supérieurs au grade 4 de l'OMS (20 X LSN). Il y a certes de nombreux cas considérés sévères qui n'entraînent ni insuffisance hépatique ni transplantation/décès. Idiosyncrasie de l'hôte : cas où un xénobiotique présente une faible incidence de toxicité, aucune dépendance par rapport à la dose et généralement aucune reproductibilité chez les animaux de laboratoire. Lésion hépatique : toute augmentation supérieure à 2 et à 3 fois la N de l'ALT ou à 2 fois la N de la bilirubine conjuguée (BC) (livre blanc). La lésion hépatique correspond à une élévation au-delà du double de la limite supérieure de la normale pour l'alanine aminotransférase (ALT) ou la bilirubine conjuguée (BC), ou à une élévation combinée de l'aspartate aminotransférase (AST), de l'alcaline phosphatase (AP) et de la bilirubine totale (BT), dans la mesure où l'une de celles-ci est présente en une concentration supérieure au double de la concentration normale. (CIOMS) Lésion hépatique aiguë : lorsque les anomalies décelées au test hépatique durent au plus trois mois. Lésion hépatique causée par un médicament : elle est probable si d'autres causes peuvent être exclues, et possible ou improbable dans d'autres circonstances. Si de l'information est disponible après l'arrêt de l'administration du médicament, elle est suggestive d'une lésion hépatocellulaire induite par le médicament lorsque la diminution de l'ALT est supérieure à 50 % de ce qui excède la limite supérieure de la normale dans un délai de 8 jours, sans élévation additionnelle de l'ALT dans un délai d'un mois. Elle est suggestive si la diminution est supérieure à 50 % dans un délai de 30 jours et non suggestive si la variation des concentrations d'ALT est autre. Lésion hépatique chronique : lorsque les anomalies décelées au test hépatique durent plus de trois mois. Lésion hépatique sévère : terme employé en présence de (par ordre de sévérité croissante) : ictère, prothrombine < 50 % ou l'équivalent, encéphalopathie hépatique Lésions de type I : prévisibles, dépendantes des doses et du temps, elles se manifestent chez la plupart sinon tous les sujets exposés à des doses appropriées de la substance causale; les lésions peuvent habituellement être reproduites sans difficulté chez l'animal. Lésions de type II : imprévisibles, indépendantes des doses et du temps, elles se manifestent sporadiquement et ne deviennent souvent apparentes qu'après vérification auprès d'un grand nombre de personnes exposées; les lésions ne peuvent habituellement pas être reproduites chez l'animal. Lésions hépatiques : les types de lésions et profils de laboratoire clinique sont présentés dans le tableau I. Réponse à la réadministration du médicament
(CIOMS) : Sévérité (gravité) : se mesure en fonction
du degré des anomalies de laboratoire, Toxicité intrinsèque : cas où un xénobiotique présente une forte incidence de toxicité, une dépendance par rapport à la dose et une reproductibilité chez les animaux de laboratoire. ANNEXE 2 - Abréviations
Chaque activité s'exprime sous forme de multiples de N. Les deux devraient être mesurées ensemble à l'étape de la reconnaissance de la lésion hépatique. Le rapport (R) est surtout employé dans le cas des patients présentant un ictère; il peut varier au cours de l'évolution de la lésion hépatique. Normalisation des définitions et des critères d'évaluation
de la causalité des effets indésirables.
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Mise à jour : 2004-08-19 |  |