DOCUMENT DE TRAVAIL
Exigences en matière de bioéquivalence : Médicaments
présentant une pharmacocinétique non linéaire
Le présent document de travail, qui s'inspire des recommandations
du Comité consultatif d'experts sur la biodisponibilité
et la bioéquivalence (CCE-BB) de la Direction générale
des produits de santé et des aliments (DGPSA), servira aux discussions
qui auront lieu à la réunion et à l'atelier des 28
et
29 novembre 2002.
Il ne doit pas être interprété comme une politique
de la DGPSA.
Nota : Le CCE-BB fait des recommandations au directeur général
de la Direction des produits thérapeutiques (DPT), mais c'est à
la DPT qu'il revient de prendre les décisions.
Site Web de la Direction des produits thérapeutiques :
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/
1. BUT
Le présent document de travail a pour but de présenter
aux intervenants la position la plus récente du CCE-BB sur les
médicaments présentant une pharmacocinétique non
linéaire. Il servira de document de référence pour
une discussion, qui aura lieu lors de la réunion du CCE, des intervenants
et de la DGPSA, le 28 novembre, et qui permettra de déterminer
le bien-fondé d'une politique sur ce sujet et d'obtenir des suggestions.
Il ne doit pas être interprété comme une politique
de la DGPSA.
2. CONTEXTE
En 1992, le Comité consultatif d'experts (CCE) sur la biodisponibilité,
de la Direction générale de la protection de la santé,
a recommandé dans le Rapport C, l'imposition d'exigences particulières
pour les études comparatives de biodisponibilité sur des
médicaments présentant une pharmacocinétique non
linéaire. Les exigences actuelles de la DGPSA en matière
de bioéquivalence pour les médicaments présentant
une pharmacocinétique non linéaire s'inspirent des recommandations
de ce rapport.
En 1997, une ébauche de politique relative aux exigences en matière
de bioéquivalence pour les médicaments présentant
une pharmacocinétique non linéaire avait été
distribuée dans le but de recueillir des commentaires. Cette politique
tenait compte des recommandations émises par le CCE en 1992. Les
commentaires reçus ont été analysés et ajoutés,
s'il y avait lieu, à un document de travail.
En 2001, le CCE sur la biodisponibilité et la bioéquivalence,
de la Direction générale des produits de santé et
des aliments, a fait un premier examen de ce document et émis ses
premières recommandations. Les exigences énoncées
ci-après tiennent compte des recommandations les plus récentes.
3. PORTÉE
On dit d'un médicament qu'il présente une pharmacocinétique
non linéaire si une modification de la dose se traduit par une
modification non proportionnelle de la concentration du médicament
dans le sang. Aux fins du présent document, un médicament
sera réputé avoir une pharmacocinétique non linéaire
s'il est présenté comme tel dans des publications dotées
d'un comité de lecteurs ou l'étiquetage approuvé
de ses conditionnements. Mais, il pourrait être traité comme
ceux qui présentent une pharmacocinétique linéaire
s'il est démontré que les valeurs de la SSC normalisées
en fonction de la dose présentent une déviation (vers le
haut ou vers le bas ) inférieure à 25 % pour tout l'éventail
des doses unitaires cliniquement recommandées.
Le présent document de travail peut ne pas englober toutes les
situations en ce qui concerne les médicaments présentant
une pharmacocinétique non linéaire. C'est pourquoi le promoteur
doit justifier par des preuves scientifiques acceptables son choix de
limiter les études à la posologie ou aux posologies choisies.
Le présent document ne traite pas nécessairement des médicaments
qui présentent une cinétique non linéaire dépendante
du temps. Ceux-ci seront donc étudiés cas par cas.
Tous les médicaments étudiés dans le présent
document doivent également satisfaire aux exigences et normes énoncées
dans les lignes directrices et politiques en vigueur de la DPT. Par exemple,
un médicament présentant une pharmacocinétique non
linéaire et réputé avoir une fenêtre thérapeutique
étroite doit également satisfaire aux exigences de cette
dernière catégorie. On appliquera la combinaison la plus
rigoureuse de normes parmi celles qui sont énoncées dans
ces politiques
4. EXIGENCES
Les médicaments présentant des caractéristiques
pharmacocinétiques non linéaires, en dose unitaire et aux
concentrations approuvées, doivent satisfaire aux normes de bioéquivalence
énoncées dans le document Conduite et analyse des études
de biodisponibilité et de bioéquivalence : partie A ou partie
B, selon le cas. Cela, pour les études à dose unitaire,
tant chez des sujets à jeun que non à jeun. Dans ce dernier
cas, toutefois, ces exigences pourraient ne pas s'appliquer si l'absence
de lien entre la non-linéarité et un processus de capacité
limitée tel que l'absorption ou le métabolisme de premier
passage est scientifiquement démontré.
Si, de façon générale, chaque médicament
est traité selon son propre mérite, il pourrait être
acceptable de mener les études comparatives de biodisponibilité
à la plus élevée ou à la plus basse des valeurs
d'une échelle de concentrations obéissant à une formulation
proportionnelle. Il faut ainsi réaliser des études comparatives
de biodisponibilité :
-
au moins à la concentration la plus élevée sur
les médicaments présentant une pharmacocinétique
non linéaire dans l'éventail des doses unitaires aux
concentrations approuvées, lorsqu'une majoration de la dose
se traduit par une augmentation de la SSC supérieure à
l'augmentation proportionnelle escomptée;
- au moins à la concentration la plus basse (dose unitaire) pour
les médicaments présentant une pharmacocinétique
non linéaire dans l'éventail des doses unitaires aux concentrations
approuvées, lorsqu'une majoration de la dose se traduit par une
augmentation de la SSC inférieure à l'augmentation proportionnelle
escomptée.
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