[Table des matières]

Volume : 27S3 • septembre 2001

L'hépatite virale et des nouveaux agents pathogènes transmissibles par le sang au Canada

Les mutants du virus de l’hépatite B et leur signification pour le système de santé

Gerald Y. Minuk, Antonio Giulivi

Au cours des 10 dernières années, des chercheurs ont décrit un nombre de plus en plus grand de mutations du génome du VHB. Bien que la majorité de ces mutations semblent « silencieuses » ou non pertinentes sur le plan clinique, certaines ont été liées à la capacité d’échapper aux mécanismes de surveillance immunologique de l’hôte (mutants d’évasion [S escape mutants], à une forme plus sévère de la maladie (mutations au niveau de la région pré-core, de la région promotrice et de la capside), à la résistance aux antiviraux (mutations de la polymérase de l’ADN) et à la cancérogénèse hépatocellulaire (mutants X). Cet article décrit à la fois les événements moléculaires et leurs conséquences cliniques.

Mutants S

La cible de la réponse immunitaire humorale de l’hôte au VHB est la région hydrophile de l’AgHBs, entre les résidus des acides aminés 100 et 160. Par conséquent, les mutations qui se produisent dans cette région conféreraient aux variants du VHB un net avantage sur le plan de la survie. Une mutation semblable a été décrite pour la première fois chez un enfant d’origine italienne qui a contracté le VHB malgré qu’il ait été vacciné et qu’il ait reçu l’IgHB à la naissance⁽¹⁾. La mutation a provoqué un remplacement de la glycine (G) par l’arginine (A) au niveau de l’acide aminé 145. D’autres mutations courantes qui ont été décrites dans cette région englobent Asp-144-Ala, Met-133-Leu, Gln -129 - His et ILe/Thr - 126 – Ala⁽²⁾. Des mutations de l’AgHBs ou mutations S ont maintenant été documentées dans de nombreuses régions du monde entier, mais sont le plus souvent observées chez des nourrissons d’origine asiatique (2 % à 3 % des vaccinés)⁽²⁾. Des charges virales élevées chez la mère et des mutations survenant ailleurs dans le gène VHB S semblent accroître le risque de mutations S chez les enfants⁽³⁾. Les mêmes mutations se produisent aussi chez les greffés du foie qui reçoivent de l’IgHB⁽²⁾. Enfin, elles surviennent aussi, bien que plus rarement, de façon spontanée au cours de l’infection chronique par le VHB^(4,5).

Certaines des mutations S ont été décrites en association avec d’autres incidents cliniques. Par exemple, la mutation Thr-126-Ala a été observée chez les enfants vaccinés qui ont été atteints par la suite d’une insuffisance hépatique fulminante⁽⁶⁾. Des mutations qui suscitent davantage d’inquiétudes sur le plan clinique sont les insertions de nucléotides dans la région des acides aminés 121-124, qui peuvent donner lieu à des faux-négatifs aux tests de dépistage de l’AgHBs et donc représenter un risque pour la santé du patient non diagnostiqué et pour la sécurité du système de transfusions sanguines^(4-7).

À l’heure actuelle, les préoccupations cliniques qui sont associées aux mutants S sont de quatre ordres :

• Bien qu’il s’agisse d’un phénomène rare, le fait que ces mutants ne soient pas détectables par les tests commerciaux soulève la possibilité que des porteurs puissent être retenus comme donneurs de sang⁽⁸⁾. À cet égard, il est important de noter que dans plus de 95 % des cas, la sérologie utilisée pour détecter la présence de l’anticorps contre la capside du virus de l’hépatite B (anti-HBc) donne un résultat qui est fortement positif⁽⁹⁾. Parmi les autres épreuves diagnostiques qui peuvent également mettre en évidence une infection par le VHB dans ce contexte on peut mentionner la recherche de l’ADN du VHB et de l’antigène e du VHB (AgHBe)⁽⁹⁾.
• Malgré des résultats encourageants chez des chimpanzés vaccinés, les immunoglobulines spécifiques (IgHB) et le vaccin contre la VHB ne protègent pas les humains contre les infections par les mutants S⁽¹⁰⁾.
• À l’instar des autres formes de VHB, les mutants S ont la capacité d’induire des atteintes hépatiques aiguës ou chroniques ainsi que le carcinome hépatocellulaire^(11,12).
• La transmission peut être horizontale ou verticale⁽⁹⁾.

Mutants de la région pré-core et du promoteur du core

Étant donné qu’il n’y a pas de chevauchement d’une grande partie du cadre de lecture ouvert (ORF) de la région pré-core/core par un autre ORF, il peut se produire plus de mutations du génome viral dans cette région. La mutation la plus courante et la plus souvent étudiée est la substitution de G par A au nucléotide 1896 de la région pré-core. Cette mutation transforme le codon 23 de TGG en un codon d’arrêt TAG, qui termine la transcription à cet endroit et arrête la synthèse de l’AgHBe^(13,14). Cette même mutation apporte une plus grande stabilité au génome viral, étant donné que le site nucléotidique 1896 qui est maintenant occupé par A se fixe plus avidement au nucléotide T correspondant à la position 1858, ce qui assure une plus grande stabilité, une encapsulation prégénomique et l’initiation de la synthèse de l’ADN⁽¹⁵⁾. Cette caractéristique a vraisemblablement contribué au fait que les infections dues au mutant pré-core sont une forme très courante, sinon la plus courante, d’infection due au VHB dans le bassin méditerranéen, en Afrique, dans le Sud de l’Europe et en Asie (50 % à 60 % des porteurs du VHB)^(16,17). Bien qu’ils soient répandus dans ces régions, les mutants pré-core sont moins courants en Amérique du Nord et dans le Nord de l’Europe (10 % à 50 %), où le génotype du VHB (type A) comporte un nucléotide C plutôt qu’un nucléotide T à la position 1858 qui est nécessaire pour stabiliser la base A au site 1896 correspondant^(15,16).

Bien qu’il ait d’abord été décrit en association avec une hépatopathie active histologiquement, dont l’insuffisance hépatique fulminante, le mutant pré-core a plus récemment été identifié chez les porteurs chroniques du VHB chez qui l’on peut observer des signes cliniques ou biochimiques d’une atteinte hépatique⁽¹⁶⁾. En effet, dans une récente étude réalisée dans l’ensemble de la population inuite du Canada, aucun des quelque 35 porteurs chroniques du mutant pré-core n’avait de signes cliniques ou biochimiques d’une atteinte hépatique⁽¹⁷⁾. De plus, certaines données indiquent que la réactivation de la maladie n’est pas associée à l’émergence de mutants pré-core et que le virus sauvage est associé davantage à l’inflammation et à la fibrose que les mutants pré-core⁽¹⁸⁾. Enfin, les titres d’ADN du VHB ne sont pas accrus chez les patients atteints d’une infection par un mutant pré-core comparativement à ceux qui sont infectés par un virus sauvage^(19,20). Ainsi, la mutation en soi n’est pas uniformément pathogène. Ces observations ont donné lieu à des recherches de co-mutations qui pourraient expliquer les formes plus virulentes d’infections par des mutants pré-core décrites à l’origine.

La situation en ce qui concerne le site du nucléotide 1858 peut revêtir une importance clinique en soi, car des études ont révélé que des patients n’ayant pas les mutations au site 1896 mais plutôt une substitution de C par T au site 1858 affichent une plus grande activité histologique et sont à l’origine d’une inflammation plus marquée à la biopsie du foie^(16,21). En revanche, les personnes qui ont les mutations à 1896 et une substitution de C par T au nucléotide 1858 ont des résultats histologiques plus bénins⁽¹⁶⁾. Les substitutions de G par A aux nucléotides 1898 et 1899 semblent également associées à la sévérité de l’atteinte hépatique^(13,22).

Parmi les autres mutations qui pourraient expliquer la pathogénicité accrue chez les patients porteurs d’un virus présentant (ou non) les mutations pré-core figurent les mutations ponctuelles et les courtes délétions ou insertions au niveau du promoteur du core (nucléotides 1634-1782), qui non seulement limitent la transcription de l’ARNm pré-core et donc la synthèse de l’AgHBe mais accroissent aussi la transcription de l’ARNm du core et, partant, la synthèse de l’AgHBc et de l’enzyme polymérase⁽²³⁾. Les mutations le plus souvent décrites dans cette région sont des substitutions de nucléotides A par des nucléotides T au site 1762 et de G par A au site 1764. La fréquence des mutations à ces sites concorde avec l’activité de la maladie, la vitesse de progression et, peut-être, l’hépatocan-cérogénicité^(24-27). Cette pathogénicité accrue est vraisemblablement liée à une synthèse réduite du tolérogène AgHBe et une synthèse accrue de la protéine du core et une plus grande réplication virale. Cependant, toutes les études n’ont pas mis en lumière une association entre les mutations au 1762/1764 et la sévérité des atteintes hépatiques⁽²⁸⁾. On ignore si les mutations pré-core et/ou du promoteur du core prédisposent les personnes porteuses de ces mutations à une hépatopathie fibrosante, cholostatique et rapidement évolutive au cours de la période post-greffe^(29-31).

Pour ce qui est des conséquences sur le plan thérapeutique, les premiers rapports indiquaient que si plus de 20 % de la population virale chez un patient se compose de mutants pré-core, on peut alors s’attendre à une mauvaise réponse au traitement par l’interféron⁽³²⁾. En revanche, des données plus récentes semblent indiquer qu’une proportion élevée de mutants pré-core entraîne une réponse plus rapide au traitement par l’interféron⁽³³⁾. Ce qui est clair, c’est que les rechutes sont plus courantes chez les patients présentant des mutations pré-core lorsque le traitement à base d’interféron (ou d’un analogue nucléotidique) est interrompu, mais, encore une fois, ce phénomène pourrait être attribuable à des mutations associées dans le promoteur du core ou dans le core plutôt que dans la région pré-core^(34,35). En effet, certains chercheurs ont récemment fait ressortir l’importance du promoteur du core pour ce qui est de prédire la réponse à l’interféron⁽³⁶⁾.

Mutants AgHBc

Les épitopes les plus immunodominants de l’AgHBc sont situés entre les acides aminés 50 et 69 et 61 et 85⁽³⁷⁾. Des mutations de cette région ont été décrites chez les patients infectés par le VHB qui étaient atteints d’hépatite chronique active mais non au cours de la phase de tolérance immunitaire de l’infection^(35,38). Des délétions dans la région du core ont également été décrites et il a été établi qu’elles entraînaient une baisse de la réponse cytotoxique des lymphocytes T et de la réplication⁽³⁹⁾. Des délétions semblables pourraient jouer un rôle dans le passage d’un état de tolérance immunitaire à un état d’intolérance immunitaire et dans l’évolution vers la chronicité d’une infection aiguë par le VHB⁽⁴⁰⁾. Si les mutations, qui résultent probablement des pressions exercées par les lymphocytes T et B sur l’antigène du core, sont présentes avant le traitement par l’interféron, il est moins probable que le patient répondra au traitement^(36,38).

Mutants de l’ADN polymérase

Des mutations dans le domaine catalytique de l’ADN-polymérase (ADN-P), l’enzyme qui est responsable de la réplication virale, ont tendance à ne pas survenir naturellement mais ont été décrites en association avec l’administration d’analogues nucléotidiques⁽⁴¹⁾. Dans le cas de la lamivudine, le premier analogue nucléotidique homologué pour le traitement du VHB, une mutation Met-552-ILE ou Met - 552 - Val a été décrite dans le motif conservé Tyr-Met-Asp-Asp’ (YMDD) qui fait partie du site actif (domaine C) de la transcriptase inverse⁽⁴²⁾. Le famciclovir, un autre analogue nucléotidique qui est actif contre le VHB, peut induire des mutations Val-521-Leu et Leu- 528 - Met à l’intérieur du domaine B de l’ADN-P⁽⁴³⁾. Ces mutations réduisent mais n’éliminent pas l’affinité des analogues nucléotidiques pour l’enzyme ADN-P. Il s’ensuit que la réplication virale augmente mais qu’elle n’atteint pas les niveaux documentés avant le début du traitement^(44-46). Parce que la réplication du virus mutant est compromise dans la région vitale de l’activité ADN-P, le virus sauvage réapparaît à la fin de la pharmacothérapie^(47,48).

Il est intéressant de noter que le déterminant ‘a’ de l’AgHBs est situé dans la région de liaison variable située entre les domaines A (410-426) et B (498-528) de l’ADN-P. Par conséquent, bien que les mutations YMDD puissent entraîner des changements de l’AgHBs, il est peu probable que ces changements se produisent dans le site antigénique critique de l’AgHBs. Néanmoins, des chercheurs ont décrit des patients qui présentent à la fois les mutations YMDD et les mutations d’évasion⁽⁴⁹⁾.

Mutations HBX

On commence à peine à obtenir des données sur les mutations dans le cadre ouvert de lecture (ORF) X. Des résultats préliminaires décrivent une nouvelle classe de mutants HBX chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire⁽⁵⁰⁾. On a noté que ces mutations annulent l’inhibition de la croissance clonale et l’augmentation de l’apoptose . Par conséquent, les mutants X augmentaient la croissance clonale et diminuaient l’apoptose, ce qui donne à penser qu’ils pourraient jouer un rôle dans la cancérogénèse. Bien que cette observation soit étrange, il faut noter que les sources de tissus du carcinome hépatocellulaire dans lesquelles les mutations HBX ont été détectées contenaient également des mutations de l’AgHBs qui pourraient avoir joué un rôle dans la genèse du carcinome hépatocellulaire⁽⁵¹⁾.

Résumé

Des mutations ont été décrites dans les quatre cadres ouverts de lecture du virus de l’hépatite B. Du point de vue clinique, c’est le mutant d’évasion S qui est le plus inquiétant parce qu’en l’absence de systèmes de surveillance et/ou d’un indice de suspicion élevé, le diagnostic peut être difficile à poser. Les cas non diagnostiqués peuvent évoluer jusqu’aux stades de l’insuffisance hépatique et du carcinome hépatocellulaire. En outre, il pourrait y avoir transmission du virus à d’autres personnes, notamment par transfusion sanguine. Heureusement, cette mutation ne semble pas répandue, malgré la mise en oeuvre d’un nombre de plus en plus grand de programmes de vaccination universelle.

Les infections dues aux mutants pré-core ne donnent pas lieu à autant de problèmes cliniques qu’on l’avait d’abord cru. S’il est vrai qu’ils sont associés à l’hépatite fulminante et l’hépatite active chronique, il reste que cette association n’est pas universelle et qu’elle semble liée à des mutations coexistantes dans les régions du promoteur du core ou du core du génome. Aussi, les mutations pré-core isolées témoignent-elles probablement de l’évolution naturelle de l’infection par le VHB d’un état réplicatif actif à un état relativement inactif.

Les mutations survenant dans le promoteur du core sont inquiétantes, mais il faut espérer que leur localisation du point de vue du chevauchement avec d’autres ORF fera qu’elles seront relativement rares. L’observation préliminaire selon laquelle les mutations du gène X rendent la protéine X plus cancérogène est troublante. On peut toutefois se consoler à l’idée qu’on pourra peut-être exploiter cette découverte à des fins diagnostiques et pronostiques chez les porteurs chroniques du VHB.

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