Politique
Exigences réglementaires des produits radiopharmaceutiques émetteurs
de positrons (PREP)
TABLE DES MATIÈRES
1. BUT
2. ÉNONCÉ DE POLITIQUE
3. CONTEXTE
A) Produits radiopharmaceutiques émetteurs de
positrons(PREP)
B) Cadre de réglementation régissant actuellement les produits
radiopharmaceutiques
4. PORTÉE
5. POLITIQUE
A) Activité de fabrication
B) Exigences liées aux demandes d'essai clinique
C) Processus d'approbation
D) Indications thérapeutiques
E) Bonnes pratiques de fabrication et annexes connexes
F) Utilisation du Programme d'accès spécial
1. BUT
Décrire les exigences réglementaires actuelles applicables
aux produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP)
utilisés en tomographie à émission de positrons (TEP).
2. ÉNONCÉ DE POLITIQUE
Les PREP appartiennent à une classe de drogues précise
définie à l'article 2 et précisée à
l'annexe C de la Loi sur les aliments et drogues. Ils doivent
satisfaire à un certain nombre d'exigences générales
et spécifiques de la Loi sur les aliments et drogues et
de son Règlement qui régissent la façon
dont ces drogues peuvent être fabriquées, importées,
vendues ou autrement distribuées et commercialisées au Canada
et le moment auquel elles peuvent l'être.
3. CONTEXTE
La consultation des intervenants a commencé au mois de mai 2002
en vue de déterminer si le cadre de réglementation des drogues
visées à l'annexe C était suffisamment souple
pour s'appliquer aux PREP. La présente politique reflète
les conclusions finales de l'examen de cette question. L'assurance
de la disponibilité de la technologie de TEP pour les Canadiens
est une responsabilité qui incombe en grande partie à d'autres
compétences et qui, par conséquent, va au-delà de
la portée de la présente politique.
A) Produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons
Les PREP sont nécessaires à la TEP qui est une technologie
d'imagerie in vivo utilisée en médecine nucléaire.
La fabrication, la vente, l'étiquetage ou la commercialisation
des PREP, dont ceux utilisés aux étapes de l'essai
clinique et de la mise au point d'un produit, sont régis
par la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement1.
Par conséquent, un cadre de réglementation s'applique
déjà aux PREP.
1D'autres règlements fédéraux
sont également applicables à l'utilisation et à
la vente des PREP au Canada, tels que ceux relevant de la Commission canadienne
de sûreté nucléaire (CCSN).
B) Cadre de réglementation régissant actuellement
les produits radiopharmaceutiques
L'annexe C de la Loi sur les aliments et drogues définit
une classe de drogues précise qui englobe les « les produits
radiopharmaceutiques et les drogues (trousses et générateurs)
autres que les radionucléides vendues pour être employées
dans la préparation de produits pharmaceutiques radioactifs ou
présentées comme pouvant servir à cette fin ».
Les drogues qui appartiennent à cette classe ne sont pas seulement
régies par les dispositions générales sur les drogues,
mais aussi par certaines exigences précises énoncées
à l'article 12 de la Loi ainsi que dans divers règlements
(titre 3 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues)
qui les visent spécialement. L'article C03.201 du Règlement
sur les aliments et drogues précise qu'une drogue se
classe comme un « produit radiopharmaceutique » lorsqu'elle
« se caractérise par la désintégration
spontanée du noyau instable accompagnée de l'émission
de particules nucléaires ou de photons ». Les PREP sont
des produits radiopharmaceutiques spéciaux qui émettent
des nucléons appelés des positrons.
Un PREP ne peut être vendu ou autrement distribué en vue
de son utilisation dans le diagnostic, le traitement, l'atténuation
ou la prévention d'une maladie chez un sujet humain qu'à
la condition qu'il satisfasse aux exigences de la Loi sur les
aliments et drogues et de son Règlement. Le cadre
de réglementation des produits radiopharmaceutiques comporte les
dispositions suivantes :
- le titre 1A de la partie C du Règlement sur les aliments
et drogues contient des dispositions de réglementation pour
la délivrance des licences d'établissement (LE);
- le titre 2 de la partie C du Règlement sur les aliments
et drogues contient des dispositions de réglementation pour
l'application des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) aux
drogues visées à l'annexe C; l'annexe
aux BPF, intitulée Bonnes pratiques de fabrication des drogues
visées à l'annexe C, contient des exigences spécifiques
aux produits radiopharmaceutiques, aux trousses et aux générateurs
de radionucléides;
- le titre 3 de la partie C du Règlement sur les aliments
et drogues contient des dispositions de réglementation pour
les produits radiopharmaceutiques, les trousses et les générateurs
de radionucléides2;
- le titre 5 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues
contient des dispositions de réglementation pour les essais cliniques;
- le titre 8 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues
contient des dispositions de réglementation pour les drogues nouvelles;
- l'annexe B de la Loi sur les aliments et drogues contient une
liste de normes (p. ex., The United States Pharmacopoeia [U.S.P.], à
savoir la pharmacopée américaine); un PREP que l'on
dit être conforme à l'une des normes listées
ne peut être vendu à moins de subir tous les tests appropriés
(p. ex., les analyses radiochimiques, chimiques, physiques et biologiques),
car le produit fini doit être déterminé conforme
à la norme indiquée; la pharmacopée américaine
(U.S.P.) est l'une des normes figurant à l'annexe
B qui définissent des spécifications types pour les produits
radiopharmaceutiques comme la pureté radioactive, la pureté
radiochimique, la pureté chimique, le pH, la taille des particules,
la stérilité, la pyrogénicité (ou endotoxine
bactérienne), l'activité spécifique, l'osmolalité
et la stabilité3.
Le cadre de réglementation actuel vise à faire en sorte
que la chimie et la fabrication (qualité) aussi bien que l'innocuité
et la sécurité (clinique) des PREP soient adéquatement
démontrées et jugées acceptables avant leur approbation
et continuent de l'être après l'autorisation
de commercialisation.
Ce cadre de réglementation s'applique dans les cas suivants
(sans s'y limiter) :
- fabrication et distribution d'un PREP;
- fabrication d'un PREP destiné à l'administration
à des patients d'un établissement donné;
- réception de radionucléides fabriqués et utilisation
d'une « boîte noire » pour fabriquer un PREP
destiné soit à la distribution ou à l'administration
à un patient d'un établissement;
- importation d'un PREP fabriqué en vue de sa distribution
ou de son administration à un patient d'un établissement.
2 Le titre 3 de la partie C du Règlement
est lié à l'article 12 de la Loi sur les aliments et drogues.
3 Loi sur les aliments et drogues,
alinéa 10(3).
4. PORTÉE
La présente politique s'applique à tous les PREP
fabriqués, importés, vendus ou autrement distribués
et commercialisés au Canada.
5. POLITIQUE
A) Activité de fabrication
La production de PREP destinés à l'usage humain est
jugée être une activité de fabrication. Le processus
de fabrication des PREP, y compris le 18F-FDG, ne consiste
pas à réunir des ingrédients dont la commercialisation
a été approuvée ni à préparer une unité
posologique par dilution d'une drogue approuvée comme cela
se fait couramment en pharmacie. La préparation des PREP fait appel
à des processus de radiosynthèse complexes de produits dont
la commercialisation n'a jamais été approuvée
au Canada. La radiosynthèse d'un PREP commence par le bombardement,
au moyen de protons et de deutérons, d'un matériau
cible spécifique placé dans un cyclotron pour produire le
radionucléide désiré sous une forme capable de réagir
au contact d'un autre précurseur ou ligand. Le précurseur
ou ligand est introduit le plus tôt possible dans le processus de
synthèse, mais il faut souvent réaliser un certain nombre
d'étapes intermédiaires avant la purification et le
contrôle de la qualité entre autres de l'activité
et du volume et d'obtenir le produit radioactif fini. En raison
de la courte période de radioactivité des isotopes radioactifs
contenus dans les PREP, ces derniers sont généralement administrés
avant que les épreuves de contrôle de la qualité visant
à déterminer notamment leur stérilité et leurs
propriétés pyrogénétiques ne soient terminées,
ce qui peut représenter un facteur de risque accru pour les sujets
humains qui les reçoivent. Ces épreuves sont généralement
réalisées après l'administration du produit,
ce qui n'exempte aucunement de l'obligation de faire valider
le processus de fabrication. Le fait que des épreuves post-administration
soient requises renforce l'importance de la validation.
Par conséquent, et compte tenu des points précédemment
exposés, la production et la distribution de PREP ne sont pas considérées
comme des activités de préparation pharmaceutique. Le cadre
de réglementation des drogues visées à l'annexe
C s'applique de la même manière aux scénarios
de fabrication suivants, sans s'y limiter : synthèse réalisée
dans un module de radiosynthèse spécialisé (c.-à-d.
une « boîte noire ») relié à un cyclotron
local ou utilisant une source d'isotopes radioactifs éloignée,
synthèse réalisée au moyen de manipulateurs dans
une cellule chaude utilisant une source d'isotopes radioactifs locale
ou éloignée et production à l'aide d'un
système de génération (p. ex., un générateur
82Sr-82Rb pour le 82RbCl [chlorure de
rubidium] ). Les activités subséquentes à la production
d'un PREP, comme la préparation ou la manipulation de doses
(c.-à-d. d'un produit fabriqué par un fabricant autorisé
par Santé Canada) à l'aide d'une fiole de distribution
jaugée en vue de leur administration à des patients, peuvent
être considérées comme des activités de préparation
pharmaceutique.
Peu importe l'endroit où se déroulent les activités
de fabrication, de distribution ou d'importation, elles doivent
se conformer aux exigences de la réglementation en vigueur. Que
le produit soit fabriqué par un établissement à but
lucratif ou non, cela ne modifie en rien les exigences de réglementation,
car elles s'appliquent également aux deux types d'établissements.
B) Exigences liées aux demandes d'essai clinique
Le titre 5 de la partie C du Règlement sur les aliments et
drogues définit l'essai clinique comme une recherche
sur des sujets humains dont l'objet est soit de découvrir
ou de vérifier les effets cliniques, pharmacologiques ou pharmacodynamiques
d'une drogue pour usage humain, soit de déceler les incidents
thérapeutiques liés à cette drogue, soit d'en
étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme
et l'élimination ou soit d'en établir l'innocuité
ou l'efficacité. Le titre 5 s'applique à
l'utilisation de PREP dans des essais cliniques sur des sujets humains,
selon la définition ci-dessus. La vente comprend l'offre
de vente, l'exposition à des fins de vente, la possession
à des fins de vente et la distribution, que la distribution soit
faite à des fins d'étude ou non. Les centres hospitaliers
ou universitaires qui produisent et distribuent (l'administration
à des sujets dans les installations locales constitue un acte de
distribution) des PREP destinés à des usages qui équivalent
à un essai clinique, selon la définition précédemment
énoncée, doivent en toutes circonstances se conformer aux
exigences du titre 5 du Règlement sur les aliments et drogues.
Aux termes du titre 5, ils doivent également respecter les Bonnes
pratiques cliniques et les BPF pertinentes.
Afin de se conformer aux exigences du titre 5 du Règlement,
un essai clinique qui utilise un PREP doit être autorisé
par Santé Canada par le biais d'une demande d'essai
clinique (DEC). Voici quelques exemples d'essais cliniques qui nécessitent
la présentation d'une DEC :
- recherches utilisant des PREP non approuvés par Santé
Canada;
- recherches utilisant des PREP approuvés par Santé Canada
pour d'autres usages (p. ex., indication thérapeutique
ou population différente);
- confirmation des données obtenues chez les animaux pour des
PREP nouveaux;
- caractérisation in vivo du profil d'un PREP (tel que
la forme radiomarquée d'une drogue nouvelle ou commercialisée).
Les promoteurs d'essais cliniques peuvent faire l'objet d'une
inspection afin de s'assurer que les essais cliniques sont menés
de façon appropriée, conformément au titre 5 de la
partie C du Règlement sur les aliments et drogues.
C) Processus d'approbation
Le processus d'approbation réglementaire d'un PREP
mis au point et mis à l'essai au Canada peut comporter les
étapes suivantes (sans y être limité) :
- Une DEC contenant les données sur la chimie et la fabrication
(qualité) du produit ainsi que ses propriétés pharmacologiques
lors des essais non cliniques sur des animaux (notamment sa pharmacocinétique)
et sa toxicité est présentée à l'appui
du premier protocole d'essai sur des sujets humains visant à
caractériser les profils pharmacocinétique et d'innocuité
du PREP chez des volontaires en santé; cette étape correspond
généralement à une DEC de phase I. Les données
précliniques publiées peuvent être présentées
à l'appui d'une telle DEC (p. ex., pharmacologie
[pharmacodynamique, pharmacocinétique], toxicologie, données
de biodistribution et de dosimétrie extrapolées de manière
à estimer la dosimétrie du rayonnement chez l'humain).
De telles données (jugées valides et acceptées
par le milieu scientifique) sont généralement produites
par des laboratoires, des centres de recherche et des centres universitaires
multiples et publiées dans les premiers articles et examens à
paraître sur le sujet dans des publications approuvées
par des collègues. Toutefois, il faut reconnaître que les
données précliniques ne portent généralement
pas sur une formulation spécifique (c.-à-d. un produit
médicamenteux), mais plutôt sur un matériau brut
intéressant (p. ex., plus souvent associé à une
substance médicamenteuse) puisque la définition de la
formulation n'est pas l'objectif premier du processus de
mise au point d'une drogue. Les différences au niveau de
la fabrication et de la production peuvent avoir des répercussions
sur divers aspects du produit fini comme la pureté (p. ex., la
radioactivité, la radiochimie) et les spécifications,
des données précliniques de confirmation pour le PREP
concerné produites par le ou les centres de TEP qui assurent
la promotion de la présentation peuvent être requises.
En outre, des renseignements additionnels peuvent être souhaitables
ou exigés, notamment lorsqu'aucunes données d'études
portant sur des questions précliniques spécifiques n'ont
été publiées et lorsqu'aucune expérience
clinique acceptable pouvant atténuer la nécessité
de fournir des données précliniques détaillées
parce que l'innocuité n'est pas un facteur n'a
été réalisée.
- Une DEC est présentée à l'appui du protocole
d'essai sur des sujets humains visant à établir
l'innocuité et l'efficacité du PREP sur une
population cible; cette étape correspond généralement
à un essai clinique de phase II.
- Une DEC est présentée à l'appui du protocole
d'essai sur des sujets humains visant à établir
l'efficacité et l'innocuité du PREP sur un
grand nombre de sujets pour la même indication que celle de la
DEC décrite ci-dessus; cette étape correspond généralement
à un essai clinique clé (ou de confirmation) de phase III.
Une DEC doit également être présentée pour
mener des recherches fondamentales sur des sujets humains. Toutes les
DEC doivent être approuvées par Santé Canada avant
le lancement des essais cliniques. Un essai clinique peut être
lancé lorsque son promoteur reçoit de Santé Canada
une « lettre de non-objection (LNO) » dans les 30 jours
suivant la présentation de sa demande ou lorsque la période
de réponse de 30 jours expire sans avoir reçu de réponse
de Santé Canada.
- Une présentation de drogue nouvelle (PDN) est soumise à
l'égard de la commercialisation du PREP pour l'indication
ayant fait l'objet des essais cliniques décrits ci-dessus.
La PDN doit inclure toutes les données sur la qualité
(chimie et fabrication) obtenues dans le cadre d'essais non cliniques
sur des animaux et cliniques et produites à l'étape
de mise au point du produit destiné à la commercialisation.
Si l'ensemble des données satisfait aux exigences, notamment
toutes celles qui sont liées à l'étiquetage
et à la monographie du produit, un avis de conformité
(AC) est émis pour le PREP. Bien qu'aucune identification
numérique (DIN) ne sera attribuée au PREP, conformément
aux dispositions actuelles du Règlement qui s'appliquent
aux drogues visées à l'annexe C, l'établissement
où le produit est fabriqué devra se procurer une licence
d'établissement (LE) et être jugé conforme
aux exigences des BPF. Il devra ensuite demeurer conforme et conserver
sa licence.
Pour chaque indication additionnelle que le promoteur désire ajouter
à l'étiquette du produit, il doit présenter
au moins une DEC décrivant le protocole d'essai clinique
conçu spécialement pour tester la nouvelle indication du
PREP (c.-à-d. qu'une DEC de phase III doit être présentée
pour autoriser une telle étude). Le promoteur doit ensuite présenter
les résultats de l'essai clinique à titre de supplément
à la présentation de drogue nouvelle (SPDN) afin d'obtenir
l'autorisation de commercialiser le produit pour la nouvelle indication.
Une fois le SPDN approuvé, la nouvelle indication peut être
ajoutée à l'étiquette du produit. Dans ces
circonstances, il n'est pas nécessaire de soumettre les données
sur la qualité (chimie et fabrication) si celles-ci demeurent inchangées.
Il s'agit là d'un exemple de processus réglementaire
auquel un PREP pourrait devoir se soumettre. Ce processus ne s'arrêterait
toutefois pas à l'étape de la délivrance de
l'avis de conformité. Les exigences en matière de
surveillance postcommercialisation décrites au titre 1 de la partie
C du Règlement sur les aliments et drogues, Rapports sur
les réactions indésirables aux drogues, s'appliquent
également.
On conseille la prudence dans les cas où l'approbation se
fonderait uniquement sur des « rapports publiés ».
Jusqu'à présent, les données publiées
n'étaient acceptées qu'à titre de données
à l'appui seulement. Les données cliniques publiées
peuvent servir à appuyer des présentations, mais il faut
au moins que des essais cliniques soient réalisés en plus
de fournir les données requises sur la chimie et la fabrication
(qualité). Les usages spécifiques du produit doivent être
démontrés par les résultats d'essais cliniques
épidémiologiques.
Un promoteur peut être autorisé à soumettre une PDN
qui sera fabriquée dans de multiples installations (p. ex., lorsqu'il
s'agit d'un consortium). Dans ce cas, une présentation
comportant des données cliniques et non cliniques regroupées
sur la drogue fabriquée dans diverses installations peut être
acceptée, à la condition que le promoteur démontre
que les spécifications du produit médicamenteux fini et
le processus de fabrication incluant les méthodes de contrôle
de la qualité s'équivalent. Après la délivrance
d'un avis de conformité pour une indication, un SPDN peut
être soumis pour les nouveaux fabricants affiliés au consortium
pour cette indication, à la condition que le promoteur démontre
que les spécifications, le processus de fabrication et les méthodes
de contrôle de la qualité s'équivalent.
On recommande que le promoteur qui envisage de soumettre une PDN au nom
d'un consortium rencontre préalablement un représentant
de Santé Canada. Voici quelques exigences qui se rattachent à
ce type de présentation.
- Un signataire autorisé pour le promoteur (consortium) doit
être nommé. Le promoteur doit certifier les renseignements
fournis dans la présentation, y compris ceux sur chacune des
installations de fabrication. Les renseignements sur chacune des installations
de fabrication et sur chacun de leurs procédés doivent
être présentés sous forme de fiche pharmaceutique
permanente. Le promoteur sera le détenteur (futur) de l'AC.
- D'autres installations de fabrication peuvent être ajoutées
au moyen de SPDN et de fiches pharmaceutiques permanentes une fois le
premier AC délivré.
- Comme dans le cas de toute autre PDN, les données cliniques
clés à l'appui de la présentation doivent
provenir de rapports finaux d'essais cliniques menés à
terme.
- Le promoteur doit fournir des spécifications uniformisées
pour le produit fini afin de démontrer l'équivalence
de la chimie des produits fabriqués dans les diverses installations.
Il doit aussi démontrer que l'étiquetage et la monographie
du produit sont uniformes et conformes au titre 3 de la partie C du
Règlement sur les aliments et drogues dans toutes les
installations.
- Chacune des installations de fabrication doit détenir une
LE.
- La délivrance d'une LE repose sur la conformité
aux BPF initialement démontrée et maintenue. Les établissements
doivent satisfaire en tout temps aux exigences générales
à l'égard des BPF décrites au titre 2 de
la partie C du Règlement sur les aliments et drogues.
Ils doivent également satisfaire à toute autre exigence
ou suivre toute autre recommandation à l'égard d'un
type de produit spécifique (p. ex., annexe aux BPF, Bonnes pratiques
de fabrication des drogues visées à l'annexe C).
- Une PDN pour les drogues visées à l'annexe C
est également admissible au traitement prioritaire. Les exigences
et le processus d'approbation des demandes de traitement prioritaire
sont décrits dans la Politique sur le traitement prioritaire
des présentations de drogues. Il est à noter qu'il
s'agit là d'un processus distinct qui doit être
entrepris avant de soumettre une PDN. La ligne directrice sur le traitement
prioritaire des présentations de drogues peut être consultée
à l'adresse http://www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut/zfiles/french/guides/priority_review/
priority_review_guidance_f.pdf
- Le promoteur peut joindre à sa PDN une demande de réduction
des frais accompagnée d'une explication. Pour en savoir
davantage à ce sujet, consulter le site http://www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut/zfiles/french/forms/feeguide_f.html
D) Indications thérapeutiques
Les indications physiologiques pour les drogues visées à
l'annexe C utilisées dans le diagnostic peuvent être
approuvées par le biais du processus d'approbation réglementaire,
à la condition de présenter des énoncés concomitants
concernant l'utilité clinique du produit. L'indication
physiologique sera jugée englober les usages cliniques spécifiques
du produit qui devront être démontrés au moyen de
résultats d'essais cliniques épidémiologiques.
Une indication physiologique pour le 18F- FDG pourrait être
acceptable, à la condition que des énoncés sur l'utilité
clinique présentés à l'appui de la PDN apparaissent
sur l'étiquette du produit. L'indication générale
« pour évaluer un métabolisme anormal du glucose »,
par exemple, ne serait pas acceptable sans y joindre des indications thérapeutiques
pour des états spécifiques à l'égard
desquels l'utilité clinique du produit a été
démontrée au moyen d'essais cliniques. Autrement dit,
l'indication physiologique générale doit être
reliée à des états précis pour lesquels il
a été démontré que la drogue est utile.
Cette approche est conforme à celles utilisées pour d'autres
drogues réglementées par Santé Canada ainsi qu'à
celles adoptées par d'autres organismes de réglementation.
E) Bonnes pratiques de fabrication et annexes connexes
Santé Canada reconnaît que les Bonnes pratiques de fabrication
et l'annexe relative aux drogues visées à l'annexe
C associée doivent être ré-examinées à
l'égard des PREP. Le Ministère entend élaborer,
en consultation avec les intervenants, des directives sur les BPF qui
porteront sur les PREP.
F) Utilisation du programme d'accès spécial
Le Programme d'accès spécial (PAS) est conçu pour donner accès, en cas
d'urgence ou pour des raisons humanitaires, à des produits non commercialisés
au Canada (et essentiellement non évalués) à la demande d'un médecin,
pour des patients souffrant de maladies graves ou menaçant le pronostic
vital. Aucune évaluation complète des risques et des avantages n'est effectuée
dans le cadre du PAS avant que l'autorisation d'utiliser un produit ne
soit donnée. On s'assure cependant que toutes les autres techniques diagnostiques
ont échoué, qu'aucune autre option ne convient et que le médecin a accès
aux données pertinentes sur le produit. Le médecin assume l'entière responsabilité
de l'utilisation du produit; il doit prendre une décision éclairée sur
cette utilisation du produit à la lumière des données publiées dans la
littérature médicale ou fournies par le fabricant.
Des agents diagnostiques non approuvés au Canada ont été rendus accessibles
par le biais du PAS, toujours à la condition que le médecin atteste que
les autres agents ou options ont été envisagés et/ou qu'ils n'ont pas
réussi à produire les résultats voulus.
L'accès à des agents diagnostiques par l'entremise du PAS ne constitue
pas un mécanisme permettant aux fabricants qui mettent au point des produits
et des services destinés à être offerts sur le marché de contourner les
exigences réglementaires cruciales qui s'appliquent à ceux-ci. Santé Canada
exige que les fabricants qui désirent lancer un produit sur le marché
canadien effectuent des essais cliniques ainsi que toute autre recherche
connexe afin d'établir l'innocuité, l'efficacité et la qualité du produit.
L'utilisation d'un PREP non approuvé dans le cadre du PAS sera limitée
aux régions ou aux installations qui ont accès à un PREP approuvé pour
le diagnostic de maladies graves ou menaçant le pronostic vital et ne
sera autorisée que dans les cas où le médecin confirme que les autres
techniques diagnostiques ont échoué ou qu'elles ne conviennent pas.
DATE D'ENTRÉE EN VIGUEUR
La présente politique entre en vigueur le 1er août 2003.
|