[Table des matières]

Volume : 27S3 • septembre 2001

L'hépatite virale et des nouveaux agents pathogènes transmissibles par le sang au Canada

Le VHG et ses conséquences sur les politiques de sécurité du sang au Canada

Steven Kleinman

Le virus de l'hépatite G (VHG) a été découvert en 1996 et l'on a cloné le génome du virus à partir d'un isolat provenant d'un patient atteint d'hépatite non-A-E chronique⁽¹⁾. À peu près à la même époque, un autre groupe de chercheurs a identifié chez un patient africain atteint d'hépatite non-A-E aiguë un agent semblable qu'ils ont appelé GBV-C⁽²⁾. Par la suite, de nombreux isolats ont été clonés et séquencés. Le virus est désigné par l'un des noms suivants : VHG, GBV C et VHG/GBV-C. Par souci de simplicité, dans le présent rapport, nous utiliserons le nom VHG.

Le VHG est un virus à ARN simple brin (comptant 9 300 nucléotides), qui appartient à la famille des Flaviviridae⁽³⁾. On peut déceler la présence de l'ARN du VHG dans le plasma ou le sérum au moyen de la RT-PCR (technique de transcription inverse suivie de l'amplification par la polymérase) avec transcriptase inverse^(1-4). Une fois que les épreuves de PCR de l'ARN du VHG ont été accessibles, on a mis au point un test pour détecter la réponse immunitaire de l'hôte à l'infection par le VHG. Ce test permet de détecter les anticorps dirigés contre une protéine de l'enveloppe du VHG appelée E2⁽⁴⁾. Il est maintenant bien établi que les anticorps anti-E2 sont un marqueur qui apparaît quand l'hôte parvient à se rétablir de l'infection par le VHG^(4-6).

Prévalence du VHG

La prévalence de l'ARN du VHG chez les donneurs de sang est relativement uniforme dans le monde entier, variant entre 1 % et 4 %, selon les données provenant des États-Unis et de nombreux pays européens et asiatiques⁽⁴⁾. Des données non publiées révèlent que le taux de positivité vis-à-vis de l'ARN du VHG serait d'environ 2 % chez les donneurs de sang au Canada (G. Sher, Services canadiens du sang : communication personnelle). Ce taux de virémie du VHG chez les donneurs de sang des pays développés est beaucoup plus élevé que celui des agents pathogènes connus pouvant être transmis par transfusion. Les taux d'anticorps anti-E2, révélant une infection par le VHG dans le passé, sont beaucoup plus élevés car ils varient entre 3 % et 14 % dans ces mêmes études⁽⁴⁾.

Les taux de virémie du VHG chez les donneurs ayant des taux normaux ou élevés d'alanine aminotransférase sont semblables, ce qui porte à croire que la grande majorité des infections dues au VHG n'entraînent pas d'élévation de cette enzyme hépatique^(1,5,6). Le taux d'infection par le VHG est également plus élevé chez les donneurs qui sont également positifs pour le VHC, ce qui donne à penser que les facteurs de risque et les modes de transmission seraient les mêmes pour ces deux virus.

La transmission du VHG par la transfusion de dérivés sanguins a été établie de façon non équivoque. Des études montrent également que le VHG peut être transmis par la transfusion de concentrés de Facteur VIII non soumis à un traitement d'inactivation virale^(4,7). En revanche, les taux du VHG chez les receveurs de concentrés de Facteur VIII soumis à un procédé d'inactivation virale sont très faibles, sinon nuls, ce qui indique que ces procédés d'inactivation virale sont efficaces contre le VHG⁽⁴⁾. Il semble que les cas de transmission du VHG par des immunoglobulines intraveineuses soient rares, voire inexistants, et que l'absence de transmission s'expliquerait par la séparation du virus dans d'autres fractions plasmatiques durant la fabrication, par la présence d'anticorps neutralisant le VHG dans les préparations d'immunoglobulines, par l'efficacité des techniques d'inactivation virale ou par une combinaison de ces facteurs. Aucun cas de transmission du VHG par suite de l'administration intramusculaire d'immunoglobulines n'a été signalé^(8,9).

Des chercheurs ont relevé des taux très élevés d'infection par le VHG (75 % à 95 %) chez des utilisateurs de drogues injectables, ce qui indique que la transmission parentérale résulterait du partage de matériel servant aux injections^(4,10). Des études réalisées auprès de patients dans des unités de chirurgie ou de dialyse indiquent que la transmission nosocomiale est possible^(4,11). La transmission verticale (de la mère à l'enfant) du VHG a été bien documentée. Les taux de transmission varient de 60 % à 80 % chez les mères chez qui l'on détecte l'ARN du VHG qui sont infectées par le VHG seulement de même que chez les mères également infectées par le VHC⁽¹²⁾. Bien que les données concernant la transmission sexuelle soient plus limitées, des études montrent qu'une telle transmission est possible⁽¹³⁾.

Le taux élevé de transmission de la mère au nourrisson et le taux relativement élevé de transmission sexuelle pourrait expliquer la prévalence assez forte de VHG chez les donneurs de sang. Contrairement au VHC, les facteurs de risque de transmission parentérale (comme l'usage de drogues injectables ou des antécédents de transfusion) sont absents chez nombre de donneurs séropositifs pour le VHG ⁽⁴⁾.

L'ARN du VHG apparaît peu de temps après l'infection par le VHG et peut être détecté de 2 à 3 semaines après l'exposition. Dans 50 % à 75 % des cas, l'infection par le VHG guérit complètement. Dans ces cas, l'ARN du VHG disparaît et les anticorps anti-E2 peuvent être détectés après un intervalle de quelques mois. La séroconversion, c'est à dire l'apparition des anticorps E2, témoigne d'une infection passée par ce virus et elle confère l'immunité contre toute infection ultérieure par le VHG. Dans un faible pourcentage des cas, l'infection par le VHG persiste pendant de nombreuses années. Plusieurs études ont avancé l'hypothèse que le fait de contracter l'infection à un plus jeune âge et que la présence d'un déficit immunitaire au moment de l'infection ou continue pourrait favoriser la persistance de l'infection^(4,14).

Le VHG en tant que cause d'hépatopathies

Le rôle du VHG en tant que cause de certaines hépatopathies ainsi que sa contribution à l'exacerbation de certaines atteintes hépatiques existantes a fait l'objet d'études très approfondies⁽⁴⁾. Dans chaque situation clinique étudiée, la grande majorité des données a indiqué que le VHG n'a pas d'effet pathologique sur le foie.

Les données disponibles révèlent que le VHG ne cause pas l'hépatite non-A-E aiguë ou que, s'il en est la cause, il s'agit d'un événement rare. Le VHG n'est pas une cause importante de l'insuffisance hépatique fulminante et ne semble pas jouer un rôle causal quelconque dans cette affection; l'ampleur et la sévérité de l'atteinte hépatique chez les cas cryptogéniques infectés par le VHC ne sont pas différentes de celles observées chez les cas cryptogéniques qui ne sont pas porteurs de cette infection; le VHG n'est pas un agent pathogène qui contribue à l'apparition du carcinome hépatocellulaire (CHC) et enfin, une infection préexistante par le VHG, qu'elle soit préexistante ou contractée lors d'une transplantation, n'a pas d'effet sur l'incidence de l'hépatite post-greffe non plus que d'autres séquelles cliniques⁽⁴⁾.

De nombreuses études ont établi que l'évolution clinique, le profil biochimique ainsi que l'histopathologie des personnes infectées par le VHC sont les mêmes qu'elles soient ou non co-infectées par le VHG^(4,15). En outre, la réponse des personnes co-infectées par le VHG et le VHC à l'interféron ne diffère pas de celle des patients infectés uniquement par le HVC^(4,15). Chez les personnes infectées, l'administration d'interféron entraîne la suppression de l'ARN du VHG, mais celui-ci tend à réapparaître quand le traitement à l'interféron est interrompu.

Il est bien connu qu'une aplasie médullaire peut survenir en association avec une hépatite virale d'origine inconnue. Les données disponibles indiquent que l'infection par le VHG chez les patients présentant une aplasie médullaire résulte du traitement de cette aplasie et que le VHG n'en est pas l'agent causal^(4,7).

En raison de l'association connue entre le VHC et la cryoglobulinémie mixte, ce phénomène a été étudié par rapport à l'infection par le VHG. La prévalence du VHG dans ce groupe de patients n'était pas plus élevée que chez des témoins, ce qui donne à penser que le VHG ne joue aucun rôle dans la pathogénèse de la cryoglobulinémie mixte⁽¹⁶⁾.

Des études longitudinales réalisées prévoyant des intervalles de suivi d'entre 1 et 6 ans dans des cohortes de patients atteints de thalassémie, d'hémophilie, chez d'autres patients transfusés et des hémodialysés n'ont mis en évidence aucune séquelle à long terme de l'infection par le VHG^(14,17-20). Plus particulièrement, on a relevé aucune différence en ce qui concerne les atteintes hépatiques entre les patients infectés par le VHG et d'autres patients semblables indemnes.

L'infection par le VHG n'a pas été associée à des effets néfastes pour ce qui est de la survie des greffons ou des patients chez les personnes qui avaient subi une greffe de foie; des résultats semblables ont été obtenus dans le cas de greffes du coeur et du rein. De plus, on n'a pas observé une incidence accrue d'hépatopathie post-greffe^(21,22). Il y a eu un seul rapport de cas d'un greffé rénal qui était porteur d'ARN du VHG et qui a développé une glomérulonéphrite membranoproliférative caractérisée par des dépôts de VHG dans les glomérules et les tubules 7 ans après la greffe⁽²³⁾. Dans le cas de greffes de la moelle osseuse, des études ont montré que le taux de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVH), de GVH chronique, de maladie veino-occlusive et de dysfonction hépatique ne sont pas influencés par la présence d'une infection par le VHG^(4,24). Dans des études réalisées auprès de patients présentant un déficit immunitaire primitif, l'infection par le VHG n'a pas contribué au développement de l'hépatite chronique⁽²⁵⁾. Deux études ont démontré que le rythme de progression de l'infection due au VIH est plus lent chez les personnes co-infectées par le VHG que chez celles qui en sont indemnes. Pour l'instant, il n'y a aucune explication biologique pour cette protection apparente conférée par le VHG en ce qui concerne la progression de l'infection par le VIH^(26,27).

En résumé, il existe de nombreuses études comparatives bien conçues qui montrent que le VHG ne cause aucune forme d'atteinte hépatique. En revanche, on relève dans la littérature quelques observations et des études d'envergure restreinte qui laissent entrevoir une association possible entre l'infection par le VHG et une pathologie hépatique ou une maladie clinique. Ces études n'ont cependant pas démontré que le VHG était le facteur causal et, de plus, leurs résultats n'ont pas été confirmés par d'autres études portant sur des groupes de population semblables.

De la même façon, on dispose maintenant d'un ensemble imposant de données qui témoignent du fait que le VHG ne cause pas d'autres types de maladies, même dans des populations immunodéprimées. Cependant, étant donné que ces études sont moins nombreuses, cette conclusion pourrait être moins définitive que la conclusion concernant les atteintes hépatiques. De toute évidence, il est à peu près impossible de démontrer de façon concluante qu'un agent infectieux (p. ex., le VHG) ne cause pas ni ne contribue à l'apparition d'une maladie quelconque. Par conséquent, la conclusion la plus prudente qu'on puisse tirer des données disponibles actuellement serait que si le VHG cause des atteintes du foie ou d'autres organes, cela ne serait le cas que chez un nombre très restreint de personnes infectées⁽⁴⁾.

Des chercheurs ont tenté de déterminer si le VHG infecte les cellules hépatiques ou d'autres cellules et s'y réplique^(28-35). Ces données indiquent qu'il est très peu probable que le VHG infecte les hépatocytes ou se réplique dans celles-ci. En fait, le VHG se répliquerait peut-être dans les éléments mononucléés de la moelle épinière ou de la rate, mais non dans les éléments mononucléés du sang périphérique. Parmi les types de cellules qui seraient candidates à cet égard figurent les cellules-souches, les lymphocytes B et les monocytes/macrophages; les lymphocytes T, qui sont abondants dans les ganglions lymphatiques, ont été exclus en tant que siège probable de la réplication. Il faudra faire des travaux plus poussés pour vérifier ces conclusions.

Le VHG et la question de la sélection des donneurs de sang

Le VHG est répandu chez les donneurs de sang (entre 1 % et 4 % sont porteurs de l'ARN du VHG) ainsi que dans la population en général. Il est transmis par transfusion. On relève un taux élevé d'infection par le VHG chez les multitransfusés. Bien que ces infections soient pour la plupart spontanément résolutives et que les personnes infectées finissent par guérir, un petit nombre de ces infections sont chroniques et peuvent persister pendant des décennies. Parce qu'il s'agit d'une infection très répandue chez les donneurs de sang et qu'elle est probablement présente dans les approvisionnements de sang depuis plusieurs décennies, il y a lieu de croire que des centaines de milliers de personnes dans le monde entier ont contracté l'infection par le VHG par voie de transfusion. Néanmoins, on n'a observé aucun effet indésirable chez l'ensemble des transfusés non plus que dans des groupes de transfusés faisant partie d'études prospectives, chez des patients atteints de thalassémie ou d'hémophilie.

Malgré des études très poussées, il a été impossible d'établir que le VHG pouvait causer des atteintes hépatiques quelconques ou quelque autre maladie clinique. S'il est vrai qu'il est impossible d'exclure totalement l'existence d'un lien entre l'infection par le VHG et une maladie clinique, il reste que si une telle association existe, elle doit être extrêmement rare sinon elle aurait été reconnue au cours de cette période récente d'étude intense. Des techniques de biologie moléculaire qui montrent l'absence d'hépatotropisme sont compatibles avec les données cliniques montrant l'absence de pathologie hépatique, et étayent fortement l'hypothèse selon laquelle le VHG n'est pas un virus hépatotrope et qu'il a été désigné à tort « virus de l'hépatite G ».

Ces données ont incité presque tous les experts en médecine transfusionnelle à plaider contre la recherche du VGS dans les dons de sang et, à l'heure actuelle, il n'y a pas de pays qui recherche cet agent infectieux dans le sang⁽⁴⁾.

Références

1. Linnen J, Wages J, Zhang-Keck ZY et coll. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996;271:505-08.

2. Simons JN, Leary TP, Dawson GJ et coll. Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nat Med 1995;1:564-69.

3. Muerhoff AS, Simons JN, Leary TP et coll. Sequence heterogeneity within the 5'- terminal region of the hepatitis GB virus C genome and evidence for genotypes. J Hepatol 1996;25:379-84.

4. Kleiman S. Hepatitis G virus - a report to Health Canada. Ottawa, 1999.

5. Nordbo SA, Krokstad S, Winge P et coll. Prevalence of GB virus C (also called hepatitis G virus) markers in Norwegian blood donors. J Clin Microbiol 2000;38:2584-90.

6. Ross RS, Viazov S, Schmitt U. Distinct prevalence of antibodies to the E2 protein of GB virus C/hepatitis G virus in different parts of the world. J Med Virol 1998;54:103-06.

7. Alter HJ. G-pers creepers, where'd you get those papers? A reassessment of the literature on the hepatitis G virus. Transfusion 1997;37:569-72.

8. Cristiano K, Pisani G, Wirz M et coll. Hepatitis G virus in intramuscular immunoglobulin products manufactured in Europe (lettre). Transfusion 1999;39:428.

9. Cristiano K, Pisani G, Wirz M et coll. Do antibodies to the hepatitis G virus E2 antigen in immunoglobulin products reduce infectivity? (lettre) Transfusion 1999;39:1271-72.

10. Thomas DL, Vlahov D, Alter HJ et coll. Association of antibody to GB virus C (hepatitis G virus) with viral clearance and protection from reinfection. J Infect Dis 1998;177:539-42.

11. Lunel F, Frangeul L, Chuteau C et coll. Transfusion-associated or nosocomial hepatitis G infection in patients undergoing surgery. Transfusion 1998;38:1097-103.

12. Zanetti AR, Tanzi E, Romano L et coll. Multicenter trial on mother-to-
    infant transmission of GBV-C virus. The Lombardy Study Group on vertical/perinatal hepatitis viruses transmission. J Med Virol 1998;54:107-12.

13. Yeo AE, Matsumoto A, Shih JW et coll. Prevalence of hepatitis G virus in patients with hemophilia and their steady female sexual partners. Sex Transm Dis 2000;27:178-82.

14. Woelfe J, Berg T, Keller KM et coll. Persistent hepatitis G virus infection after neonatal transfusion. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26:402-07.

15. Pawlotsky JM, Roudat-Thoraval F, Muerhoff AS et coll. GB virus C (GBV-C) infection in patients with chronic hepatitis C. Influence on liver disease and on hepatitis virus behavior: effect of interferon alpha therapy. J Med Virol 1998;54:26-37.

16. Crovatto M, Mazzaro C, Mishiro S et coll. GBV-C/HGV and HCV
    infection in mixed cryoglobulinaemia. Br J Haematol 1999;106:510-04.

17. Wang JT, Chen PJ, Liu DP et coll. Prevalence and infectivity of hepatitis G virus and its strain variant, the GB agent, in volunteer blood donors in Taiwan. Transfusion 1998;38:290-95.

18. Hanley JP, Jarvis LM, Hayes PC et coll. Patterns of hepatitis G viremia and liver disease in haemophiliacs previously exposed to non-virus inactivated coagulation factor concentrates. Thromb Haemost 1998;79:291-95.

19. Prati D, Zanella A, Rebulla P et coll. The incidence and natural course of transfusion-associated GB virus C/hepatitis G virus in a cohort of thalassemic patients. The Cooley Cooperative Group. Blood 1998;91:774-77.

20. Desassis JF, Laperche S, Girault A et coll. Prevalence of present and past hepatitis G virus infection in a French haemodialysis centre. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2692-97.

21. Fabrizi F, Martin P. GBV-C/HGV infection in end-stage renal disease. J Nephrol 1999;12:131-39.

22. Kallinowski B, Janicki M, Seelig R et coll. Clinical relevance of hepatitis
    G virus (HGV) infection in heart transplant patients. J Heart Lung Transplant 1999;18:190-93.

23. Berthoux P, Laurent B, Cecillon S et coll. Membranoproliferative glomerulonephritis with subendothelial deposits (type 1) associated with
    hepatitis G virus infection in a renal transplant recipient. Am J Nephrol 1999;19:513-18.

24. Maruta A, Tanabe J, Hashimoto C et coll. Long-term liver function of recipients with hepatitis G virus infection after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 24:359-63.

25. Morris A, Webster AD, Brown D et coll. GB virus C infection in patients with primary antibody deficiency. J Infect Dis 1998;177:1719-22.

26. Yeo AE, Matsumoto A, Hisada M et coll. Effect of hepatitis G virus infection on progression of HIV infection in patients with hemophilia. Multicenter Hemophilia Cohort Study. Ann Intern Med 2000;132:959-63.

27. Lefrere JJ, Roudot-Thoraval F, Morand-Joubert L et coll. Carriage of GB virus C/hepatitis G virus RNA is associated with a slower immunologic, virologic, and clinical progression of human immunodeficiency virus disease in coinfected persons. J Infect Dis 1999;179:783-89.

28. Tucker TJ, Smuts HE, Eedes C et coll. Evidence that the GBV-C/hepatitis G virus is primarily a lymphotropic virus. J Med Virol 2000;61:52-8.

29. Kao JH, Chen W, Chen PJ et coll. Liver and peripheral blood mononuclear cells are not major sites for GB virus-C/hepatitis G virus replication. Arch Virol 1999;144:2173-83.

30. Laras A, Zacharakis G, Hadziyannis SJ. Absence of the negative strand of GBV-C/HGV RNA from the liver. J Hepatol 1999;30:383-88.

31. Kobayashi M, Tanaka E, Nakayama J et coll. Detection of GB virus-C/hepatitis G virus genome in peripheral blood mononuclear cells and liver tissue. J Med Virol 1999;57:114-21.

32. Pessoa MG, Terrault NA, Detmer J et coll. Quantitation of G and C virus in the liver: evidence that hepatitis G is not hepatotropic. Hepatology 1998;27:877-80.

33. Fan X, Xu Y, Solomon H et coll. Is hepatitis G/GB virus-C virus hepatotropic? Detection of hepatitis G/GB virus-C viral RNA in liver and serum. J Med Virol 1999;58:160-64.

34. Radkowski M, Wang LF, Cianciara J et coll. Analysis of hepatitis G virus/GB virus C quasispecies and replication sites in human subjects. Biochem Biophys Res Comm 1999;258:296-99.

35. Radkowski M, Kubicka J, Kisiel E et coll. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus/GB virus C replication in bone marrow in human subjects. Blood 2000;95:3986-89.

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