[Table des matières]

Volume : 26S1 - février 2000

Lignes directrices concernant la déclaration des effets secondaires associés aux vaccins
Lignes directrices supplémentaires à l'intention de l'industrie pharmaceutique canadienne

I. Introduction

Les présentes lignes directrices sont un supplément aux «Lignes directrices concernant la notification des effets indésirables des médicaments commercialisés» (Cat. H49-106/1996F), distribuées par le Groupe Communication Canada - Édition, et doivent être utilisées en même temps que ces  dernières. Lorsque les deux documents diffèrent sur le plan des exigences et des définitions, les présentes lignes directrices doivent être suivies dans le cas des vaccins.

A. Contexte - Médicaments et vaccins

Tel qu'annoncé dans la Gazette du Canada, Partie II, vol. 129, n^o 24, conformément à l'annexe n^o 844, on a modifié le Règlement sur les aliments et drogues de manière à obliger les fabricants de tous les médicaments commercialisés au Canada à déclarer les effets indésirables des médicaments (EIM) selon les critères définis, à compter du 1^er janvier 1996. La modification harmonise les définitions des EIM avec celles de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS), de la Conférence internationale sur l'harmonisation (CIH) et de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Afin de faciliter le processus de déclaration des EIM pour les fabricants, le Programme des produits thérapeutiques (PPT) (auparavant connu sous le nom de Direction des médicaments) a rédigé des lignes directrices officielles à l'intention de l'industrie pharmaceutique canadienne, intitulées «Lignes directrices concernant la notification des effets indésirables des médicaments commercialisés» (Lignes directrices du PPT). Les Lignes directrices du PPT (mais non le Règlement) excluent spécifiquement les vaccins, puisque la surveillance post-commercialisation des vaccins relève de la Division de l'immunisation, Bureau des maladies infectieuses, Laboratoire de lutte contre la maladie (LLCM). Cette distinction dans la déclaration des effets indésirables associés aux médicaments et aux vaccins est faite depuis 1987. Pour mener à bien cette activité, la Division de l'immunisation collabore avec la Division des vaccins du Bureau des produits biologiques et radiopharmaceutiques du PPT. La Division de l'immunisation continue d'assumer la responsabilité des activités de surveillance post-commercialisation et de la gestion du Système de surveillance des effets secondaires associés aux vaccins (SSESAV). Tant le PPT que le LLCM font partie de la Direction générale de la protection de la santé (DGPS) de Santé Canada; toutefois, lorsque le Règlement fait allusion au «Directeur», la Loi sur les aliments et drogues précise qu'il s'agit du sous-ministre adjoint de la DGPS.

Le présent document a pour objet de fournir des renseignements additionnels aux entreprises qui fabriquent ou distribuent des vaccins en ce qui concerne les points particuliers à prendre en considération lorsqu'elles déclarent des incidents associés aux vaccins.

B. Principes de la déclaration des effets indésirables associés aux vaccins

À Santé Canada, les effets indésirables associés aux vaccins sont appelés «effets secondaires associés aux vaccins» ou ESAV. Comme pour les activités du Bureau de la surveillance des médicaments décrites dans les Lignes directrices du PPT, la déclaration volontaire des incidents que les fournisseurs de soins de santé soupçonnent être liés aux vaccins est un élément clé de la surveillance de l'innocuité des vaccins. Bien qu'il existe des similitudes avec la déclaration des effets indésirables des médicaments, décrite dans les Lignes directrices des PPT, la déclaration des incidents associés aux vaccins se distinguent par plusieurs caractéristiques qui lui sont propres :

1. Les cas d'ESAV sont déclarés au LLCM par l'intermédiaire des autorités sanitaires de chaque province, alors que les cas d'EIM sont déclarés directement au PPT par l'entremise des centres régionaux ou des entreprises pharmaceutiques. Pour les vaccins, plus de 95 % des cas sont déclarés directement à un service local de santé plutôt que par l'intermédiaire d'un fabricant; à titre de comparaison, entre 40 % et 50 % des déclarations d'EIM sont soumises au PPT par les fabricants.

2. Certains cas d'ESAV sont déclarés au fabricant directement par le consommateur plutôt que par un professionnel de la santé.

3. Comparativement aux EIM, un plus grand nombre d'ESAV sont déclarés au LLCM par les praticiens de la santé publique que par les médecins ou les pharmaciens. Environ 90 % des personnes qui signalent des ESAV sont des infirmières hygiénistes, proportion à peu près égale à celle des pharmaciens, qui déclarent la majorité des EIM. Il fallait s'y attendre dans le cas des vaccins, et ce, pour plusieurs raisons. Les cliniques de santé publique administrent une bonne partie des vaccins d'un bout à l'autre du Canada, et dans bon nombre de provinces, les programmes d'immunisation systématique des enfants sont exécutés exclusivement par les autorités sanitaires. Même dans les provinces ou territoires où les médecins exerçant en cabinet privé administrent les vaccins, les infirmières des services locaux de santé publique reçoivent des appels des praticiens qui souhaitent déclarer un effet indésirable.

4. Les vaccins sont souvent utilisés sur une grande échelle peu de temps après leur commercialisation, alors qu'il faut plus de temps pour que les médicaments soient distribués aux consommateurs canadiens.

5. Les numéros de mise en circulation des lots sont importants pour la surveillance des ESAV.

Comme pour d'autres produits pharmaceutiques, il y a lieu de souligner que les déclarations d'incidents indésirables par les fabricants ou les praticiens ne sont pour la plupart que des associations soupçonnées. Les auteurs des déclarations ne sont pas tenus d'inclure dans leur déclaration une évaluation en bonne et due forme de la causalité.

C. Le système de surveillance des effets secondaires associés aux vaccins (SSESAV)

Bien que les fabricants de vaccins soient tenus par la loi de soumettre les déclarations reçues sur les ESAV, les activités de surveillance des vaccins reposent essentiellement sur un système dans le cadre duquel les fournisseurs de soins (principalement les infirmières et médecins hygiénistes) déclarent volontairement aux autorités sanitaires locales, provinciales ou territoriales les incidents qu'ils pensent temporellement associés à l'administration d'un vaccin. Ces autorités envoient toutes ces déclarations à la Division de l'immunisation du LLCM à des fins de compilation au niveau national. Bien que le formulaire comprenne de nombreuses cases à  cocher indiquant les ESAV graves pouvant être en cause, on demande également que la personne qui le remplit indique les autres incidents graves ou inhabituels qui, de l'avis du fournisseur des soins, peuvent avoir un lien avec l'administration d'un vaccin. L'édition actuelle du Guide canadien d'immunisation¹ fournit davantage de renseignements sur la nature des incidents associés à certains agents immunisants. Les données des déclarations reçues sont entrées dans le SSESAV, une base de données informatisée. Pour calculer le taux d'effets secondaires, la Division de l'immunisation obtient des fabricants de vaccins des précisions sur le nombre de doses de leurs produits qui ont été distribuées au pays, par lot. Ces données sur la distribution des vaccins servent à estimer le nombre réel de doses de vaccins qui ont été administrées. Cependant, compte tenu de la diversité des méthodes de déclaration, il faut user de prudence lorsqu'on interprète les taux d'incidents propres à des lots donnés. Ces taux sont néanmoins utiles car ils servent à indiquer les cas où une étude plus poussée s'impose.

La déclaration d'un ESAV par un fournisseur de soins est facultative, sauf en Ontario où elle est obligatoire en vertu d'exigences précises. Cependant, rien n'indique que cette approche produise des taux de déclaration plus élevés.

En plus de ce système de déclaration passif, le Canada a un système de surveillance actif des ESAV graves, des échecs vaccinaux et de certaines maladies infectieuses; il s'agit du Programme de surveillance active des effets secondaires associés aux vaccins (IMPACT)². Ce programme est administré à contrat par la Société canadienne de pédiatrie et il s'appuie sur un réseau de 12 centres pédiatriques dans tout le Canada, qui soignent plus de 90 000 enfants par année, ce qui représente plus de 88 % de toutes les admissions dans les établissements de soins tertiaires pour enfants au pays. Dans chaque centre, une infirmière surveillante et un enquêteur clinicien recherchent  activement les cas en examinant quotidiennement les dossiers d'admission en vue de vérifier les diagnostics d'affections pouvant être associées à un vaccin.

Afin d'accroître la capacité de détection des signes avertisseurs, on a mis sur pied, en 1994, un comité consultatif externe et multidisciplinaire, le Comité consultatif sur l'évaluation de la causalité (CCEC), qui est chargé d'aider à évaluer tous les cas mettant en cause des effets graves et à identifier les signes indiquant qu'une enquête en profondeur s'impose³. Ce comité a pour mandat précis d'examiner, de façon systématique, toutes les déclarations d'ESAV graves (voir l'annexe 2 dans laquelle sont définis les critères du CCEC) temporellement associées à l'administration d'un vaccin, qui sont soumises au LLCM et entrées dans la base de données du SSESAV.

D. Lignes directrices à l'intention de l'industrie concernant la déclaration des effets secondaires associés aux vaccins

À qui transmettre les rapports de cas?

Vu que l'exécution du programme d'immunisation systématique et l'achat de vaccins pour la population relèvent presque exclusivement de chaque province et territoire, la surveillance des incidents au niveau local est cruciale. Cette surveillance permet au médecin hygiéniste local de conseiller de façon appropriée les vaccinés et les fournisseurs de soins lorsqu'un incident est déclaré. Elle lui permet de se tenir au courant de la situation des programmes d'immunisation dans sa province ou son territoire.

Pour ces raisons, on dissuade les praticiens de déclarer les effets secondaires directement aux fabricants et même, en fait, directement au LLCM; on leur conseille plutôt de passer par le médecin hygiéniste local. Il arrivera toujours que des praticiens, des particuliers et des autorités sanitaires provinciales déclarent le même cas à un fabricant. Dans le cas des autorités provinciales, cela se fait habituellement en envoyant un double de la déclaration transmise au programme du SSESAV. Dans le cas de particuliers ou de fournisseurs de soins, il peut s'agir de la seule déclaration soumise. Il est donc essentiel que le LLCM soit informé de ces cas. Le réseau de déclaration de cas qui est en place au Canada a pour philosophie de faire en sorte 1) que la communication de l'information sur l'innocuité des vaccins profite avant tout aux vaccinés, grâce à une gestion de cas appropriée au niveau local, 2) que l'information sur l'innocuité des vaccins soit rationalisée de façon à éviter les chevauchements pendant son regroupement au niveau national et 3) que l'information soit partagée de manière que tous les principaux intéressés soient informés.

Quoi déclarer?

Les règles concernant la déclaration sont celles qui sont décrites dans les Lignes directrices du PPT. Dans le cas des ESAV, les définitions des termes «grave» et «non grave et imprévu» diffèrent légèrement de celles qui figurent dans les Lignes directrices du PPT. Par ailleurs, compte tenu de l'obligation de surveiller l'innocuité de chaque lot de vaccin, le programme du SSESAV a besoin de toutes les déclarations liées aux vaccins, y compris celles portant sur des effets «non graves et prévus».

1. Grave
   
   La définition du terme «grave» est donnée à l'annexe 2 . En plus de la définition internationale acceptée, l'annexe 2 renferme celle qui a été établie par le LLCM.

2. Non grave et imprévu
   
   Cela signifie que l'information sur le produit qui est fournie au fournisseur de soins, telle que la notice d'accompagnement et la monographie du produit, ne décrivaient pas l'effet en question et que, par conséquent, les vaccinés n'ont pu être prévenus de façon appropriée. Ce genre de situation survient soit parce que l'effet en question n'a jamais été déclaré auparavant, soit parce que sa fréquence est si faible et son lien avec le vaccin si incertain qu'il ne figure pas, par exemple, sur la liste des effets secondaires de la notice d'accompagnement ou de la monographie du produit.
   
   Il est essentiel de déclarer ces incidents de manière qu'on puisse modifier l'information sur le produit, si la situation le justifie, ou conseiller les autres personnes qui déclarent des effets similaires.

3. Non grave et prévu
   
   Beaucoup d'effets indésirables sont prévus à cause de la réaction normale à la vaccination (comme l'éruption qu'on observe fréquemment dans les 7 à 10 jours qui suivent l'administration du vaccin contre la rougeole, indiquant une affection bénigne apparentée à la rougeole qui survient en réaction au vaccin vivant au cours de la période d'incubation appropriée).

E. Confidentialité des rapports de cas - Accès de l'industrie aux données

En vertu de la Loi fédérale sur l'accès à l'information (LAI), tous les rapports de cas (sur lesquels les identificateurs personnels auront été supprimés) sont théoriquement accessibles sur demande au public. Toutefois, les données sur les ESAV sont considérées comme des dossiers médicaux et, à ce titre, aucune photocopie des renseignements sur les cas comme tels ne sera fournie, même si les identificateurs personnels y ont été supprimés, car il est théoriquement possible d'établir un lien avec un cas connu. Il existe cependant plusieurs exceptions à cette politique du LLCM en ce qui concerne la communication de rapports de cas «détaillés» (sans identificateurs personnels) :

1. ces rapports de cas sont fournis au CCEC à des fins d'évaluation;

2. ces rapports de cas sont fournis sur demande au fabricant du produit en cause, ou lorsque celui-ci en a besoin pour une mise à jour périodique sur l'innocuité;

3. ces rapports de cas sont transmis (dans ce cas avec les identificateurs personnels) aux autorités sanitaires provinciales appropriées, de sorte qu'un suivi puisse être assuré avec un fournisseur de soins;

4. des rapports de cas anonymes peuvent être fournis à des fins de recherche particulières, après examen du caractère éthique du protocole de l'étude.

On répondra aux demandes courantes en vertu de la LAI en se servant des données regroupées ou, au besoin, des listes qui n'incluent que des renseignements élémentaires et qui ne mentionnent pas l'identité du particulier, de la province ou du fabricant. Tous les renseignements communiqués sont accompagnés d'une «mise en garde» (annexe 3), qui est une adaptation de celle qui est utilisée par le Programme international de pharmacovigilance de l'Organisation mondiale de la Santé. Cette mise en garde explique la nature de la déclaration de cas spontanée, la difficulté d'établir des liens de causalité à partir de telles données ainsi que la responsabilité du demandeur à l'égard de l'usage qui sera fait des données conformément aux dispositions de la mise en garde.

Toute demande de suivi peut être adressée à la Division. Toutefois, les demandes de suivi concernant les cas déclarés par l'intermédiaire d'une autorité sanitaire provinciale (c.-à-d. la plupart) doivent d'abord être autorisées par la province responsable. Dans ces cas, la Division de l'immunisation n'a pas le pouvoir de communiquer les identificateurs personnels.

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