Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.2F
Lignes directrices sur la réglementation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie

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Table des matières

• 1.0 Réglementation des produits biologiques vétérinaires
  • 1.1 Protocoles de la fabrication
  • 1.2 Importation de produits biologiques vétérinaires
  • 1.3 Exportation de produits biologiques vétérinaires
  • 1.4 Confidentialité des renseignements exclusifs
• 2.0 Lignes directrices pour l'homologation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie
  • 2.1 Observations générales
  • 2.2 Classification des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie
  • 2.3 Procédures d'homologation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie
  • 2.4 Vérification en laboratoire des produits biologiques vétérinaires
  • 2.5 Dissémination dans l'environnement de produits biologiques vétérinaires vivants obtenus par génie génétique
    • 2.5.1 Exigences réglementaires régissant le développement, la mise à l'essai dans le champ et l'homologation des produits biologiques vétérinaires vivants obtenus par génie génétique
    • 2.5.2 Renseignements généraux sur l'application pour les essais dans le champ d'agents zoopathogènes vivants modifiés par génie génétique
    • 2.5.3 Normes d'évaluation environnementale pour les essais dans le champ et l'autorisation de mise sur le marché
    • 2.5.4 Exigences pour la mise à l'essai dans le champ et l'homologation
      • 2.5.4.1 Exigences physiques applicables aux bâtiments
      • 2.5.4.2 Hygiène et sécurité
• 3.0 Ouvrages consultés

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1.0 Réglementation des produits biologiques vétérinaires

La Loi sur la santé des animaux (SA) et son Règlement, dont l'administration relève de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA), autorisent le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV), à réglementer la production, l'évaluation, l'importation et l'enregistrement des produits biologiques vétérinaires au Canada. L'article 2 de la Loi sur la santé des animaux (SA) donne la définition suivante d'un produit vétérinaire biologique :

1. tout helminthe, protozoaire ou micro-organisme,
2. toute substance ou tout mélange de substances dérivés d'animaux, d'helminthes de protozoaires ou de microorganismes, ou,
3. toute substance d'origine synthétique fabriquée, vendue ou annoncée pour être utilisée pour le rétablissement, la correction ou la modification de fonctions organiques chez des animaux, ou pour le diagnostic, le traitement, l'atténuation ou la prévention d'une maladie, d'un trouble, d'un état physique anormal ou des symptômes qui leur sont associés, chez les animaux.

Cette définition autorise à réglementer tout produit présenté comme un produit vétérinaire biologique obtenu au moyen des biotechnologies modernes ou de méthodes classiques.

L'article 2 du Règlement sur la santé des animaux contient un certain nombre de définitions relatives aux produits vétérinaires biologiques, telles "permis d'établissement" et "fabriquer". À cet égard, la définition de données générales sur le produit présente un intérêt particulier :

"données générales sur le produit"; désigne une description détaillée

1. du procédé de préparation d'un produit vétérinaire biologique et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci,
2. des méthodes et modalités de manutention, d'entreposage, d'administration et d'épreuve d'un produit vétérinaire biologique et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci,
3. des épreuves servant à établir la pureté, l'innocuité, la puissance et l'efficacité d'un produit vétérinaire biologique, et la pureté et l'innocuité de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci, ainsi que des résultats de ces épreuves.

La description détaillée du procédé de préparation du produit vétérinaire biologique permettrait de savoir si le produit a été obtenu au moyen de procédés classiques ou de méthodes biotechnologiques nouvelles.

L'alinéa (c), il est fait mention de la nécessité d'effectuer des épreuves servant à établir la pureté, l'innocuité, la puissance et l'efficacité des produits obtenus au moyen de procédés classiques. Il faudra préciser les épreuves permettant d'établir la pureté, l'innocuité et la puissance des produits obtenus par génie génétique. Dans le cas des produits vivants obtenus par génie génétique, l'innocuité suppose l'évaluation des risques des produits tant pour la santé humaine que pour la santé animale, de même que l'évaluation de leur incidence sur l'environnement. Il faudra effectuer une évaluation environnementale exhaustive afin d'établir l'innocuité des produits vivants obtenus par génie génétique. Lorsque le produit aura satisfait aux différents critères de pureté, d'innocuité et de puissance, on pourra autoriser des essais dans le champ visant à recueillir les données qui pourront être nécessaires pour appuyer l'autorisation d'homologation du produit. Les conditions de ces essais seront déterminées cas par cas. Comme les directives proposées pour l'évaluation et la mise en circulation des produits biotechnologies ne peuvent avoir qu'une portée générale, les besoins particuliers de chaque produit seront établis par le CCPBV, en consultation avec le fabricant ou le chercheur.

Alinéa 64.1 (s) de la Loi sur la SA prévoit que le gouverneur en conseil peut, par règlement, régir ou interdire l'importation, la préparation, la fabrication, la conservation, l'étiquetage, le stockage, l'analyse, le transport, la vente - y compris les conditions de celle-ci et la publicité afférente -, l'utilisation et la disposition - notamment par destruction - de produits vétérinaires biologiques, et régir leur pureté, innocuité, puissance et efficacité.

Afin d'accélérer les procédures d'homologation, les fabricants sont encouragés à communiquer avec le CCPBV le plus tôt possible au cours de la phase de développement du produit. Les fabricants provenant des États-Unis d'Amérique (É.-U.) doivent soumettre une copie de leur United States (US) Veterinary Biologics Establishment License et de leur US Product License. Les fabricants des autres pays doivent présenter une copie de la documentation propre à leur pays.

1.1 Protocoles de la fabrication

Les fabricants canadiens et étrangers doivent communiquer certaines données afin d'obtenir l'autorisation de vendre un produit biologique vétérinaire au Canada.

Le protocole de production, de même que les protocoles spéciaux sur toutes les procédures d'analyse et les étiquettes doivent être présentés. Il doit être démontré, au moyen de méthodes d'analyse acceptées, que les souches mères utilisées pour la préparation des produits biologiques vétérinaires sont pures, sans danger et immunogéniques. Il doit également être démontré que les lignées cellulaires ou les cellules primaires, le cas échéant, sont pures et sans danger. Des donnés doivent être présentées afin de démontrer que le sérum, les milieux ou toute autre substance entrant dans la préparation du produit biologique vétérinaire sont exempts de contaminants, selon des protocoles d'analyse acceptés.

Avant l'étape d'homologation du produit, on devra soumettre les résultats obtenus sur trois séries de pré-homologation analysées du point de vue de leur pureté, de leur puissance, de leur innocuité et de leur efficacité. Après l'homologation, on analysera chaque série de produit fini du point de vue de sa stérilité, de sa puissance et de son innocuité, au moyen de méthodes reconnues; on effectuera, au besoin, l'analyse des agents de conservation et de la teneur en eau. Le format de présentation des données est décrit dans d'autres lignes directrices du site web du CCPBV.

Des données démontrant et confirmant l'innocuité, la pureté, la puissance et la l'efficacité du produit et justifiant les allégations présentées sur l'étiquette et dans les annonces publicitaires doivent être fournis. Ces renseignements sont habituellement obtenus au stade de la recherche et du développement (y compris lors des études en laboratoire et des études sur l'animal) et des essais pratiques. Au besoin, les données relatives aux essais dans le champ pourront être produites au Canada.

1.2 Importation de produits biologiques vétérinaires

Aux fins de l'importation de produits biologiques vétérinaires, un importateur canadien doit être désigné par le fabricant étranger, faire l'objet d'une inspection et être agréé par l'ACIA. Le fabricant étranger doit être soumis au même processus d'agrément et ses locaux de fabrication doivent également être inspectés et approuvés.

Un permis à utilisation unique est délivré pour l'importation d'un seul arrivage du produit décrit sur le permis; celui-ci expire lorsque le produit importé a franchi les douanes. Un permis temporaire est délivré pour les produits qui doivent faire l'objet d'une autorisation préalable, par exemple, les vaccins qui doivent être soumis à une épreuve d'exclusion du virus de la fièvre catarrhale du mouton. Ce permis peut être utilisé pendant toute la période de validité pour la ou les séries de produits qui y sont indiqués, et plusieurs arrivages peuvent être importés avec le même permis. Un permis annuel est délivré pour la plupart des produits jugés acceptables aux fins d'importation et qui n'exigent pas d'épreuves spéciales ou une autorisation préalable.

Dans le cas des permis à utilisation unique et des permis temporaires, les résultats des épreuves effectuées sur chaque lot ou série de produit doivent être communiqués avant la délivrance du permis d'importation et, dans le cas des permis annuels, au moment de l'expédition du produit. En ce qui a trait aux produits fabriqués aux É.-U., ces résultats doivent inclure, sans y être nécessairement limités, les données présentées sur le formulaire 2008 de l'APHIS. Une copie de la facture remise par l'Agence des services frontaliers du Canada doit également être fournie pour tous les produits importés au Canada (à l'aide d'un permis à utilisation unique, d'un permis temporaire ou d'un permis annuel). Ces renseignements ne seront utilisés qu'à des fins statistiques et demeureront strictement confidentiels. Pour la même raison, les fabricants canadiens sont tenus de fournir des données sur les quantités de produit fabriquées.

1.3 Exportation de produits biologiques vétérinaires

Les exigences visant tous les produits biologiques vétérinaires qui sont fabriqués, distribués et vendus au Canada concernent également les produits destinés à l'exportation. On peut, en y allant au cas par cas, attribuer à un produit l'homologation « destiné exclusivement à l'exportation » pour autant que ce produit satisfasse aux exigences de l'organisme de réglementation du pays de destination. Ainsi, si le fabricant présente une lettre, écrit par l'organisme de réglementation du pays importateur, stipulant que le contrôle qu'il a effectué suffit pour répondre aux exigences de l'organisme en matière d'homologation, l'épreuve de confirmation pour la mise en circulation des séries réalisée par le Laboratoire d'évaluation des produits biologiques vétérinaires (LEBV) de l'ACIA pourrait être évitée.

Si le pays importateur l'exige, le CCPBV peut délivrer un certificat d'exportation de produits biologiques vétérinaires déclarant que l'agrément du fabricant l'autorise à fabriquer et à vendre un produit spécifique en vertu de la Loi sur la SA et de son Règlement d'application.

1.4 Confidentialité des renseignements exclusifs

L'ACIA est assujettie à la législation canadienne incluant la Loi sur l'accès à l'information et la Loi sur la protection des renseignements personnels, tout comme aux procédures administratives et aux arrêtés de cour. L'ACIA va traiter toute information reçue des fabricants de produits biologiques vétérinaires conformément à cette législation, aux procédures administratives et aux arrêtés de cour.

Toute l'information fournie par le fabricant est destinée à un usage réglementaire par le CCPBV et est gardée de façon strictement confidentielle.

2.0 Lignes directrices pour l'homologation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie

2.1 Observations générales

Il est recommandé que le facteur essentiel dans l'homologation des produits biologiques vétérinaires, y compris des produits obtenus par génie génétique, soit le produit à réglementer et non le procédé. Cette voie d'approche est compatible avec celle adoptée par les É.-U. et, à l'échelon international, par l'Office International des Épizooties (OIE).

On entend par produits biologiques vétérinaires les vaccins destinés aux animaux, les trousses diagnostiques ainsi que les anticorps utilisés pour le diagnostic, le traitement, l'atténuation ou la prévention de maladies infectieuses chez les animaux. On reconnait généralement que les produits obtenus par génie génétique ne différent pas beaucoup de ceux fabriqués au moyen des méthodes classiques. Bien que les méthodes employées pour l'obtention de produits biologiques ou la fabrication de micro-organismes recombinants ou d'autres produits soient méticuleusement évaluées dans le cadre du processus de réglementation, c'est le produit et son usage prévu, et non la méthode de préparation, qui sont au centre de la réglementation. Il a été convenu que la définition de produits vétérinaires biologiques figurant dans la Loi sur la SA englobait aussi bien les produits obtenus par des procédés conventionnels que ceux fabriqués au moyen des nouvelles biotechnologies. Par conséquent, la réglementation des produits s'effectuera sous le régime de la loi actuelle. Toutefois, il pourrait être nécessaire d'apporter une modification aux règlements afin d'exiger que les vaccins constitués de micro-organismes vivants génétiquement manipulés soient sans danger non seulement pour l'animal, mais aussi pour l'humain et l'environnement. Si l'on devait procéder à des examens additionnels du point de vue de l'innocuité du produit pour l'environnement et l'humain, l'ACIA consulterait à ce sujet Environnement Canada et Santé Canada.

La plupart des produits biologiques vétérinaires vendus au Canada sont importés des É.-U.. Il est probable que ce pays représente le principal marché d'exportation des produits homologues au Canada. Pour que les produits biologiques vétérinaires puissent être échangés librement, il est souhaitable que les directives canadiennes en matière d'homologation soient en harmonie, en particulier avec celles des É.-U., et aussi avec celles des autres partenaires commerciaux du Canada, nommément le Royaume-Uni, les autres pays de l'Union Européenne, l'Australie et la Nouvelle-Zélande.

Les produits biologiques vétérinaires obtenus au moyen de nouvelles techniques sont actuellement évalues au cas par cas suivant les mêmes normes d'innocuité, de pureté, de la puissance et d'efficacité que celles appliquées à l'homologation des produits préparés de manière classique.

Il importe que la réglementation repose sur des connaissances scientifiques et que les procédures employées soient sensibles et souples, sans être restrictives. Les agents chargés de la réglementation et la communauté scientifique reconnaissent que le risque est limité lorsque la mise en circulation du produit biotechnologique est correctement planifiée. On peut réduire les risques encore davantage si on les évalue minutieusement dès le début du processus. Il est possible qu'un micro-organisme génétiquement manipulé ne présente pas toujours les caractéristiques voulues, mais les études en laboratoire effectuées aux premiers stades et les essais sur l'animal réalisés en milieu de confinement permettent généralement de mettre en évidence les résultats imprévus.

Il est impératif que le public ait confiance dans la réglementation fédérale et dans l'innocuité des produits obtenus par voie biotechnologique, en particulier les produits vivants obtenus par génie génétique libérés dans l'environnement. Selon la complexité du produit obtenu par génie génétique, il peut être nécessaire de soumettre la proposition à l'examen d'un comité d'experts. Les règles régissant la composition du comité serait souples et pourraient être modifiées en fonction des compétences requises pour l'évaluation du produit particulier. La responsabilité de l'autorisation finale des essais pratiques et de l'homologation du produit incombera à la Division de la santé des animaux et de l'élevage.

Comme on l'a mentionné antérieurement, la pureté, l'innocuité, la puissance et l'efficacité des produits biologiques vétérinaires obtenus par voie biotechnologique doivent être démontrées. L'assurance de l'innocuité de tous les produits comportera l'obligation d'établir que le produit n'a pas d'effet nocif sur l'environnement et n'est pas nuisible pour les animaux et les humains. En conséquence, les fabricants et les chercheurs doivent fournir des renseignements sur les propriétés moléculaires et biologiques de la souche mère, y compris des données sur l'organisme d'origine, des données étayant l'innocuité du produit issu de la biotechnologie pour les espèces animales visées et les autres espèces non visées, des données sur la pureté du produit (y compris sur sa stabilité génétique et phénotypique), les résultats d'études d'immunogénicité visant à établir l'efficacité du produit, ainsi que les résultats confirmant son activité. L'information génétique qui doit être ajoutée ou supprimée doit consister en des segments d'ADN bien caractérisés. Parmi les données qui doivent être présentées relativement aux propriétés moléculaires, mentionnons l'indication de la séquence génétique des organismes receveur, donneur et recombinant, la description du site de clonage et des marqueurs génétiques, le cas échéant, la description des procédés de modification génétique employés pour fabriquer l'ADN recombinant, y compris des données sur le vecteur de clonage intermédiaire et les caractères phénotypiques de l'organisme modifié. La caractérisation biologique de l'organisme nécessitera des renseignements sur les comparaisons effectuées entre l'organisme modifié et la souche d'origine relativement aux voies du métabolisme biochimique, à la virulence, à la capacité commensale, à la répartition tissulaire et à d'autres facteurs pouvant influer sur le pouvoir pathogène. En outre, on devra présenter des données sur la répartition, la durée de survie et la propagation du produit dans l'environnement, de même que sur sa capacité à se recombiner avec d'autres organismes. Les problèmes liés à l'innocuité du produit pour l'humain et l'animal et à son impact sur l'environnement devront être examinés à l'étape de l'évaluation environnementale, avant que le produit vivant ne puisse être considéré pour des essais pratiques ou pour autorisation de mise sur le marché. La participation du public sous la forme de consultations tenues par le comité d'experts pourrait également se révéler nécessaire pour compléter le processus d'homologation.

2.2 Classification des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie

Les produits biologiques vétérinaires obtenus grâce aux nouvelles biotechnologies (ADN recombinant ou technique des hybridomes) sont groupés dans les deux grandes catégories suivantes (Tableau I), en fonction de leurs caractéristiques biologiques et de leur innocuité :

Tableau I. Classification des produits biologiques vétérinaires obtenus par voie biotechnologique

Catégorie I

vaccins inactivés d'origine virale obtenus par génie génétique (l'ADN recombinant)
vaccins inactivés d'origine bactérienne obtenus par génie génétique
sous-unités virales, sous-unités bactériennes ou autres sous-unités et cytokines
produits d'anticorps monoclonaux (hybridomes)
vaccins constitués d'organismes vivants modifiés par insertion ou délétion génique (sans introduction d'ADN étranger)

Catégorie II

vaccins faisant appel à un vecteur vivant pour le transport des gènes étrangers obtenus par recombinaison
vaccins constitués d'organismes vivants modifiés par insertion ou délétion génique (avec introduction d'ADN étranger)

La catégorie I comprend les produits préparés à partir d'organismes inactivés obtenus par recombinaison, tels que virus, bactéries, bactérines-anatoxines, sous-unités virales ou bactériennes et cytokines, ainsi que les produits d'anticorps monoclonaux employés dans un dessein prophylactique ou thérapeutique ou comme constituants de trousses diagnostiques. Les produits non viables de la catégorie I posent peu de risques pour l'environnement et ne présentent aucun problème nouveau ou spécial sur le plan de l'innocuité. Les produits vivants appartenant à cette catégorie sont constitués d'organismes obtenus après délétions, modifications à une base ou réarrangements intragéniques. Pour ces produits, il pourrait être nécessaire de recueillir des données établissant l'innocuité pour l'environnement. Ces produits sont analogues aux vaccins vivants modifiés que l'on utilise depuis des décennies, sans qu'il y ait eu apparition de risques imprévus. Toutefois, on pourrait les assujettir aux mêmes règles d'homologation que celles appliquées aux produits vivants de la catégorie II.

La catégorie II regroupe les produits constitués de micro-organismes vivants modifiés, dans lesquels on a inséré de l'ADN provenant d'un organisme différent ou d'une souche différente du même organisme. Cette catégorie comprend également les produits pour lesquels on a recours à un vecteur vivant pour le transport d'un ou plusieurs gènes étrangers codant pour des antigènes et/ou des stimulants de l'immunité et qui peuvent infecter et immuniser efficacement l'animal hôte. Les gènes des catégories I ou II faisant l'objet d'une délétion peuvent coder pour la virulence, le pouvoir oncogène, la puissance enzymatique ou d'autres fonctions biochimiques. Les gènes ajoutés peuvent donner lieu à l'expression d'antigènes marqueurs uniques ou à la production de sous-produits biochimiques non conventionnels. On doit prendre des précautions pour garantir que cette addition ou délétion d'information génétique précise ne confère pas aux organismes en question une virulence, une pathogenicité ou une faculté de survie supérieures à celle que possèdent les formes naturelles ou sauvages. La modification ne doit pas créer de nouveaux facteurs de cohésion ou d'invasion indésirables ou renforcer ceux qui existent déjà, ni susciter de nouvelles propriétés de colonisation, modifier la survie du micro-organisme à l'intérieur de l'hôte, conférer des propriétés oncogènes ou provoquer d'autres effets délétères. Il importe que les gènes ajoutés ou supprimés ne compromettent pas les caractéristiques d'innocuité de ces organismes. Dans la plupart des cas, ces caractéristiques se trouvent améliorées, de sorte que les micro-organismes en question ne présentent aucune menace nouvelle pour les humains, pour les autres espèces animales ou pour l'environnement.

Les autres renseignements exigés par le CCPBV pour l'homologation des produits vivants obtenus par génie génétique peuvent inclure, sans toutefois y être limités, la description détaillée des propriétés moléculaires et biologiques de l'organisme d'origine et de l'organisme recombinant, la description de la méthode de fabrication de l'organisme recombinant et des techniques de criblage utilisées pour son identification, des données in vitro et in vivo démontrant la stabilité génétique et phénotypique du construit, des renseignements sur les possibilités de transfert ou de recombinaison horizontaux de gènes et des données tirées de l'expérimentation animale et visant à démontrer l'innocuité du produit. Les données exigées sur l'innocuité peuvent inclure les résultats d'études effectuées en vue d'établir la non pathogenicité et la non-réversion du micro-organisme à un état de virulence après un certain nombre de passages consécutif chez l'animal hôte, les résultats d'études ayant pour objet de déterminer le sort du micro-organisme après injection à l'hôte et son aptitude à se multiplier, à s'éliminer, à se transmettre et à se maintenir dans les populations animales cibles et les populations animales non visées. On pourrait également demander aux fabricants de définir la stabilité et la survie du micro-organisme dans l'environnement et de présenter des renseignements sur la répartition environnementale et géographique de l'organisme d'origine. La capacité commensale, la spécificité et le tropisme tissulaire de l'organisme, ainsi que son aptitude à s'adapter et à affecter d'autres espèces devront également être étudiés. Les risques potentiels pour la santé et l'innocuité humaines seront évalués en collaboration avec Santé Canada, sur la base des propriétés moléculaires et biologiques connues de l'organisme d'origine et au moyen d'études d'innocuité sur des animaux, y compris sur des primates non humains. En ce qui concerne la réglementation dont est responsable Environnement Canada, on adoptera une approche concertée semblable pour l'évaluation de l'incidence environnementale des produits vivants obtenus par génie génétique.

2.3 Procédures d'homologation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie

Les règles générales d'homologation des produits biotechnologiques sont semblables à celles applicables aux produits fabriqués par des méthodes classiques. Voir le site web du CCPBV.

Les produits biologiques vétérinaires fabriqués grâce aux nouvelles biotechnologies (ADN recombinant, synthèse par voie chimique, technique des hybridomes) peuvent nécessiter des épreuves spéciales dont le but est de déterminer leur activité et leur stabilité. Des épreuves additionnelles peuvent être également nécessaires pour vérifier leur innocuité, en particulier lorsque des micro-organismes vivants sont en cause.

Afin d'avoir une production uniforme, les fabricants doivent obtenir leur matériel de semence de production à partir d'un lot de semence défini comme la souche mère. Celle-ci et le produit fini doivent faire l'objet d'épreuves garantissant leur pureté, leur innocuité, leur identité et leur immunogenicité.

Les souches mères obtenues par génie génétique et appartenant aux catégories I et II seront entièrement caractérisées suivant les critères énumérés au paragraphe 2.5.3, lequel exige la présentation de descriptions détaillées des propriétés moléculaires et biologiques et de données permettant d'évaluer l'innocuité des souches mères pour les animaux cibles et les animaux non visés, les risques potentiels pour l'innocuité humaine et les effets sur l'environnement. L'immunogenicité des vaccins doit être étayée par des études statistiquement valides d'immunisation et de provocation chez l'animal hôte.

Le fabricant doit préparer des "protocoles de production" qui préciseront les procédés appliqués pour garantir l'uniformité et la réactivation de matériel antigénique spécifique. Le procédé de réactivation doit prévoir l'élimination des concentrations excessives d'antibiotique et des sous-produits indésirables de la fermentation, comme des endotoxines bactériennes présentes en quantités excessives. Aux fins des contrôles effectués en cours de fabrication, on pourra appliquer les épreuves suivantes (sans toutefois nécessairement s'y limiter) : profils par électrophorèse sur gel, dosages immunologiques tels que Western blot ou dosages radioimmunologiques, techniques bio-moléculaires telles que réaction de polymérisation de l'ARN (PCR) et Southern blot, et détermination de caractéristiques telles que la résistance aux antibiotiques, les marqueurs métaboliques, le poids moléculaire, la puissance biologique, la vitesse de croissance et la teneur en protéines. Les techniques particulières à utiliser pour le contrô1e des produits biotechnologies seront établies au cas par cas.

Pour la mise en circulation de chaque série du produit biotechnologique fini, il faudra effectuer des épreuves de pureté, d'innocuité et de puissance. On pourra avoir recours à des procédures normalisées pour l'exécution des épreuves de pureté, de puissance et d'efficacité. La vérification de l'innocuité pourra nécessiter la mise en oeuvre de programmes élargis d'épreuves en laboratoire et d'essais dans le champ. Par ailleurs, dans le cadre de la caractérisation du produit, l'expression génique devra être démontrée. Parmi les techniques qui pourront être employées à cette fin, mentionnons l'analyse d'une séquence partielle, l'immuno-tamisage, la chromatographie liquide à haute performance, la cartographie de la séquence peptidique, l'électrophorèse en gel de polyacrylamide et la détermination du poids moléculaire.

2.4 Vérification en laboratoire des produits biologiques vétérinaires

Le LEPB qui est situé au Laboratoire de l'ACIA-Ottawa (Fallowfield), Ottawa (Ontario) a été établi en 1986. Son mandat consiste à élaborer et à effectuer des épreuves de contrô1e de l'assurance de la qualité applicables aux produits biologiques vétérinaires, notamment aux vaccins et aux trousses diagnostiques. Il contrôle les programmes d'assurance de la qualité mis en place par les fabricants pour garantir la pureté, la puissance, l'innocuité et l'efficacité de leurs produits, grâce à un programme actif d'analyses de laboratoire ainsi qu'à l'examen et au contrôle des essais effectués sur l'animal.

Les méthodes d'analyse du LEPB sont décrites dans les Protocoles de contrô1e de l'assurance de la qualité. Comme ce laboratoire est neutre par rapport au processus d'homologation comme tel, il formule des recommandations à l'intention de son groupe client, le CCPBV. Il travaille fréquemment avec l'industrie sur le plan technique afin d'améliorer les épreuves d'assurance de la qualité. Son objectif est de favoriser la réglementation des produits biotechnologies d'une manière efficace et scientifiquement contemporaine.

2.5 Dissémination dans l'environnement de produits biologiques vétérinaires vivants obtenus par génie génétique

Entre l'étape de la recherche en laboratoire de confinement et le moment où ils peuvent être distribués sans restrictions sur le marché, les produits biotechnologiques vivants d'usage vétérinaire regroupés dans les catégories I et II doivent franchir quatre stades :

1. Recherche et développement en laboratoire
2. Expérimentation contrôlée en milieu de confinement sur les espèces cibles et d'autres espèces non visées
3. Essais dans le champ limités, effectué à l'aide des espèces cibles
4. Autorisation de mise sur le marché

Les conditions réglementaires à respecter pour chaque stade sont résumées au paragraphe 2.5.1.

Pour être autorisés, les protocoles expérimentaux proposés pour les stades II à IV seront évalués cas par cas par le CCPBV.

En ce qui concerne les produits vivants obtenus par génie génétique, leur passage du stade II au stade III aux fins d'essais dans le champ limités devant être effectués à l'extérieur du laboratoire de confinement contrôlé exige la présentation d'un dossier complet sur le produit, comprenant notamment les données sur l'innocuité recueillies aux stades I et II. C'est à ce moment-là que le CCPBV prépare un Résumé de l'étude d'impact environnemental (REIE), en s'appuyant sur les renseignements communiqués par le fabricant ou le chercheur avant que les essais dans le champ ne soient autorisés. Le CCPBV peut demander au LEPB d'effectuer des épreuves d'assurance de la qualité sur le produit avant de rédiger la version finale du REIE.

Les renseignements détaillés nécessaires à l'évaluation environnementale peuvent être présentés selon le schéma de présentation décrit au paragraphe 2.5.3. Ce schéma est comparable à celui utilisé par la Biotechnoloqy Regulatory Services du USDA. Les autres renseignements qui pourront être exigés par le CCPBV pour la préparation du REIE seront déterminés cas par cas et demandés au fabricant ou au chercheur.

2.5.1 Exigences réglementaires régissant le développement, la mise à l'essai dans le champ et l'homologation des produits biologiques vétérinaires vivants obtenus par génie génétique

Stade I Recherche et développement en laboratoire dans des conditions de confinement

1. Suivre les Lignes directrices en matière de biosécurité en laboratoire, 2004, préparées par l'Agence de santé publique du Canada.
2. Suivre les consignes du Manuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expérimentation, publié par le Conseil canadien de protection des animaux.

Les travaux de recherche et de développement prévus pour le premier stade seront réalisés entièrement sous la supervision du Comité de bioniques/biosécurité de l'établissement de recherche, conformément aux directives susmentionnées.

Le confinement est une condition qui permet de limiter le mouvement du micro-organisme au moyen d'un ou de plusieurs des mécanismes suivants :

1. Ensemble de pratiques normalisées d'emploi général dans les laboratoires de microbiologie.
2. Modes opératoires, matériel et aménagements de laboratoire spéciaux formant une barrière physique ou autre et qui sont appliqués selon différents degrés en fonction du risque biologique estimatif.
3. Barrières biologiques qui limitent (a) l'infectivité du vecteur ou du véhicule (plasmide ou virus) pour des hôtes spécifiques ou (b) sa dissémination et sa durée de survie dans l'environnement. (Directives du NIH pour la recherche faisant appel à des molécules obtenues par génie génétique)

Stade II Expériences réalisées en milieu de confinement contrôlé sur les animaux cibles et d'autres animaux non visés.

Les moyens de confinement physique de ce stade seront presque équivalents à ceux du premier stade, mais les conditions pourront faire l'objet de négociations après examen des données produites lors du premier stade.

Stade III Essais dans le champ limités sur les espèces cibles dans des conditions de confinement ou essais pratiques à grande échelle.

1. Évaluation cas par cas.
2. Présentation des données au CCPBV pour examen, suivant le schéma proposé aux paragraphes 2.5.2 et 2.5.3.
3. Possibilité que l'on demande au LEPB (ACIA) de procéder à des évaluations en laboratoire.
4. Préparation du Résume de l'étude d'impact environnemental par le CCPBV.
5. Consultations auprès d'autres ministères fédéraux, d'experts techniques et d'autres intéressés, au besoin.

Le confinement est une condition qui permet de limiter le mouvement des animaux d'expérience à une zone de contrôle environnementale extérieure désignée, entourée de bornes ou de limites précises. Les Codes de pratiques recommandés pour les soins et la manipulation des animaux de la ferme, disponibles auprès de la DSAÉ de l'ACIA, devraient être consultés à ce sujet.

Essais dans le champ : Conformément à la Loi sur la SA et au Règlement, il est proposé que les essais dans le champ de produits biologiques vétérinaires fassent l'objet de directives distinctes.

Les expériences où des produits biologiques vétérinaires de catégorie I (micro-organismes vivants modifiés par délétion génétique) ou de catégorie II seront libérés, depuis le laboratoire, dans un milieu de confinement en conditions réelles doivent être autorisées par la DSAÉ.

Sur réception de la demande d'autorisation d'essai dans le champ (en milieu présentée) soumise par le fabricant ou le chercheur, la DSAÉ déterminera les mesures à prendre à ce stade. Pour ce faire, elle examinera en détail les effets environnementaux de l'activité proposée et les risques qu'elle présente pour la santé humaine et animale.

Outre les renseignements exigés aux paragraphes 2.5.2, 2.5.3 et 2.5.4 pour l'établissement du Résumé de l'étude d'impact environnemental, le fabricant doit présenter les renseignements suivants avec chaque dossier :

1. Une description du produit, les numéros de série du produit qui doivent être utilisés, les recommandations d'emploi et les résultats des travaux de recherche préliminaires effectués dans des conditions de confinement, notamment des résultats d'analyse satisfaisants relativement à la pureté et à l'innocuité de chaque série de produit devant être utilisée.
2. Un plan général proposé concernant les méthodes d'évaluation des produits et de tenue à jour des dossiers sur les quantités de produit expérimental préparées, expédiées et utilisées. Ce plan devrait préciser les méthodes proposées de contrôle biologique ou physique et d'extraction des données.
3. Une liste provisoire des noms et adresses des destinataires proposés et des quantités de produit expérimental qui doivent être expédiées à chacun.
4. Une copie des étiquettes ou des ébauches d'étiquette portant la mention "Avis : Pour usage expérimental seulement - Vente interdite" ou l'équivalent.

Le CCPBV communiquera les renseignements nécessaires aux autorités de la province ou doit avoir lieu l'essai. En cas de chevauchement de compétences, on s'adressera à l'organisme de réglementation fédéral compétent afin d'obtenir les recommandations et les autorisations nécessaires. Les essais dans le champ en milieu de confinement seront réalisés dans des conditions de quarantaine acceptables pour le CCPBV, et on fournira des données adéquates démontrant que le micro-organisme obtenu par génie génétique fera l'objet de mesures de contrôle biologique et/ou physique. Les installations d'essai devront être entretenues et exploitées de manière à prévenir la dissémination de toute maladie transmissible. Un agent du CCPBV pourra inspecter ces installations afin de déterminer si elles sont conformes aux directives énoncées ci-après.

La demande d'autorisation de procéder à un essai pratique sera évaluée, et une décision l'autorisant ou la refusant sera rendue dans les 90 jours de la réception du dossier complet. L'essai dans le champ pourra débuter dans les 30 jours suivant l'autorisation.

Stade IV Présentation du dossier complet, y compris des résultats de l'essai dans le champ, aux fins de l'homologation du produit.

Le produit est enregistré et homologué pour la vente au Canada lorsque toutes les exigences de la Loi sur la SA ont été respectées.

Pour le quatrième stade, c'est-à-dire la délivrance du permis de fabrication et de vente du produit vivant obtenu par génie génétique, le requérant doit soumettre tous les renseignements nécessaires, y compris les résultats de l'essai dans le champ limite effectué au stade III. Les données doivent démontrer que le produit est sur, actif et efficace. Une fois que le produit a été homologué, il peut être distribué, avec ou sans restrictions, et administré aux espèces visées conformément au mode d'emploi approuvé apparaissant sur l'étiquette.

2.5.2 Renseignements généraux sur l'application pour les essais dans le champ d'agents zoopathogènes vivants modifiés par génie génétique

1. Numéro de référence du CCPBV
2. Nom et adresse de l'organisation, de l'établissement de recherche ou de la société commerciale
3. Titre du projet
4. Comité de biorisques/biosécurité chargé de l'encadrement
5. Responsable du projet/expert principal
6. Lieu de l'essai (adresse complète et carte géographique)
7. Date de l'essai dans le champ
8. Date prévue d'achèvement de l'essai
9. Indication de l'échelle de l'essai dans le champ (nombre d'animaux d'expérience)
10. Taille, échelle et date des futurs essais prévus
11. Évaluation détaillée fournie par le Comité de biorisques/biosécurité. Évaluation détaillée de la proposition, du caractère adéquat du plan expérimental, du choix du lieu et du plan d'intervention en cas d'urgence
12. Plan de communication
13. Subventions fédérales ayant servi aux travaux de recherche et de développement sur l'agent zoopathogène génétiquement modifié
14. Signature de l'expert principal
15. Signature du président du Comité de biorisques/biosécurité
16. Signature du directeur du service juridique du fabricant ou de la société productrice de produits biologiques vétérinaires.

2.5.3 Normes d'évaluation environnementale pour les essais dans le champ et l'autorisation de mise sur le marché

1. Introduction :
   • Mesure proposée : objectifs, lieu et protocoles.
   • Historique : présentation de renseignements généraux sur le problème, la mesure proposée.
2. Objet et nécessité de la mesure proposée :
   • Importance : agricole, scientifique.
   • Historique : justification de la mesure proposée.
3. Autres mesures envisagées :
   • Options qui s'offrent et leur valeur scientifique relative.
   • Discussion des critères de sélection et de l'importance accordée à chaque option.
   • Justification du choix de la mesure proposée.
4. Caractéristiques moléculaires et biologiques du micro-organisme d'origine et du micro-organisme recombinant :
   • Identification, provenance et souche de l'organisme d'origine.
   • Provenance, description et fonction du matériel génétique étranger.
   • Méthode de modification génétique.
   • Stabilité génétique et phénotypique et possibilités de recombinaison. Capacité commensale et spécificité, tropisme tissulaire et capacité d'excrétion/de propagation.
   • Comparaison de l'organisme modifié par rapport aux propriétés de l'organisme d'origine.
   • Voie d'administration/de transmission.
5. Innocuité pour l'humain :
   • Utilisation antérieure sans danger.
   • Probabilité d'exposition humaine.
   • Résultats possibles d'une exposition humaine.
   • Pouvoir pathogène du micro-organisme d'origine chez l'humain.
   • Effet de la manipulation génique sur le pouvoir pathogène chez l'humain.
   • Risque lié à l'emploi généralisé du vaccin.
6. Innocuité pour l'animal :
   • Utilisation antérieure sans danger.
   • Sort du vaccin chez les espèces cibles et les espèces non visées.
   • Possibilités d'excrétion et/ou de propagation du micro-organisme aux animaux contacts cibles et non visées à partir de l'animal vacciné.
   • Réversion à l'état de virulence par suite de passages consécutifs chez l'animal.
   • Effet d'un surdosage chez les espèces cibles et les espèces non visées potentielles.
   • Innocuité relative par rapport aux vaccins classiques.
   • Capacité commensale et degré de mobilité du vecteur.
   • Innocuité pour les femelles gravides et pour les petits à la mamelle nourris par une mère vaccinée.
7. Environnement touché :
   • Identification du lieu.
   • Discussion des effets des diverses autres mesures envisagées sur chaque aspect de l'environnement.
   • Préoccupations sur le plan écologique.
   • Importance de la libération dans l'environnement.
   • Persistance du vecteur dans l'environnement / impacts cumulatifs.
   • Importance de l'exposition pour les espèces non visées.
   • Comportement du micro-organisme d'origine et du vecteur chez les espèces non visées.
   • Possibilités d'infection d'organismes non vertébrés par le vecteur.
   • Facteurs d'ordre physique et chimique qui peuvent modifier la durée de survie, la reproduction et la dispersion du vecteur.
8. Incidences sur l'environnement :
   • Discussion des inconvénients, des avantages et des dangers potentiels du projet.
   • Comparaison entre les avantages et les inconvénients du vaccin expérimental et ceux de produits homologués.
9. Mesures d'atténuation :
   • Sécurité des préposés.
   • Innocuité pour les personnes autres que les préposés.
   • Manipulation du vaccin.
   • Manipulation des animaux vaccinés ou exposés.
   • Autre.
10. Surveillance :
    • Mesures d'ordre général.
    • Mesures visant les humains.
    • Mesures visant les animaux.
11. Consultation et coordination avec d'autres organismes, organisations et personnes :
    • Liste des personnes-ressources.
    • Indication de leurs observations, le cas échéant.
12. Conclusion et sommaire
13. Références bibliographiques :
    • Numération de tous les ouvrages cités ou invoqués.
    • Indication des communications personnelles.
14. Annexes :
    • Tableaux, figures, cartes.
    • Rapports.

2.5.4 Exigences pour la mise à l'essai dans le champ et l'homologation

2.5.4.1 Exigences physiques applicables aux bâtiments

En règle générale, le bâtiment devra être situé et aménagé de manière à empêcher les animaux d'expérience d'entrer directement en contact avec d'autres animaux qui se trouvent à l'extérieur. L'aire d'attente devra être suffisamment spacieuse pour prévenir son surpeuplement par les animaux en quarantaine.

Les matériaux de construction du bâtiment devront permettre de le maintenir en parfait état de propreté et d'hygiène. Les portes, les fenêtres et les autres ouvertures devront être pourvues de moustiquaires afin de prévenir l'introduction d'oiseaux et d'insectes. Un programme sûr et efficace devra être mis en place afin d'endiguer les insectes, les ectoparasites et les parasites aviaires et mammaliens. Le devis du bâtiment devra être conforme aux codes fédéraux, provinciaux et municipaux applicables régissant la lutte contre la pollution et la protection de l'environnement.

2.5.4.2 Hygiène et sécurité

Le requérant devra prendre les dispositions nécessaires afin que l'approvisionnement en eau soit suffisant pour permettre le maintien du bâtiment en bon état de propreté et d'hygiène. Tous les aliments pour animaux et toutes les litières utilisés dans le local de quarantaine agréé devront provenir d'une zone qui n'est pas en quarantaine et devront être conservés dans un entrepôt du bâtiment d'expérimentation à l'épreuve de la vermine. Au besoin, le bâtiment sera doté d'une installation permettant l'incinération ou la désinfection efficace des litières et des rebuts solides au terme de l'étude.

3.0 Ouvrages consultés

1. Loi sur l'accès à l'information et Loi sur la protection des renseignements personnels.
2. La Loi sur la santé des animaux (SA).
3. Code of Federal Regulations 9, parts 1 to 199. Animal and Animal Products. Office of the Federal Register, National Archives & Records Administration, USA.
4. Lignes directrices en matière de biosécurité en laboratoire, 2004, Bureau de la sécurité des laboratoires, Agence de la santé publique du Canada, Ottawa (Ontario) K1A 0K9
5. Proceedings of the Workshop on the Regulation of Agricultural Products of Biotechnoloqy 1988. Conseil de recherches agro-alimentaires du Canada, Ottawa (Ontario).
6. Codes de pratiques recommandés pour les soins et la manipulation des animaux de la ferme. Originairement publié par Agriculture et agro-alimentaire Canada et le Conseil de recherches agro-alimentaires du Canada.