Le Registre du cancer familial du côlon de l'Ontario : méthodes et taux de réponse de la première année

Michelle Cotterchio, Gail McKeown-Eyssen, Heather Sutherland, Giao Buchan, Melyssa Aronson, Alexandra M. Easson, Jeannette Macey, Eric Holowaty et Steven Gallinger

Résumé

Le Registre du cancer familial du côlon de l'Ontario (RCFCO) est un registre novateur dans lequel sont versées des données sur les antécédents familiaux, des données épidémiologiques de même que des échantillons de sang et de tissu tumoral provenant d'un échantillon fondé sur une population de patients atteints d'un cancer colorectal et de leur famille. Les familles sont classées dans différentes catégories : risque familial élevé, risque familial intermédiaire/autre et risque faible (sporadique) de cancer colorectal. Il est particulièrement difficile d'obtenir des taux de réponse élevés dans des études génétiques familiales parce qu'elles exigent beaucoup de temps et parce qu'elles soulèvent des questions de confidentialité. Le taux de réponse pour la première année s'est élevé à 61 %, ce qui a permis de recruter 1 395 proposants pour participer à l'étude. Pour tenter de détecter un éventuel biais dans les réponses, nous avons comparé les participants aux non-participants. Les deux groupes ne différaient ni par l'âge ni par le sexe; cependant, les personnes vivant en milieu rural étaient quelque peu plus susceptibles de participer. Jusqu'à maintenant, 57 % des 1 587 personnes apparentées à des patients atteints d'un cancer colorectal ont participé; les femmes étaient proportionnellement plus nombreuses à participer, tandis que les personnes apparentées pour qui le risque familial était faible étaient les moins susceptibles de participer. Le RCFCO est une excellente ressource qui facilitera l'étude des facteurs génétiques et environnementaux associés au cancer colorectal.

Mots clés : cancer colorectal héréditaire sans polypose; études génétiques familiales; méthodologie; néoplasmes colorectaux; taux de réponse

Introduction

Le Registre du cancer familial du côlon de l'Ontario (Ontario Familial Colon Cancer Registry) est l'un des six centres de recherches internationaux qui participent au Co-operative Familial Registry for Colorectal Studies, registre établi par le National Cancer Institute des États-Unis. Depuis sa création en 1997, le RCFCO recueille des renseignements détaillés sur les antécédents familiaux, des données épidémiologiques, des échantillons de sang et de tissu tumoral auprès d'un échantillon basé sur la population de patients atteints de cancer colorectal (proposants) et de leur famille. Le RCFCO a été conçu pour faciliter les recherches futures sur le cancer colorectal dans des domaines comme l'épidémiologie génétique, la découverte des gènes, la prévention primaire, la recherche psychosociale, le dépistage et le traitement.

Les familles recensées dans le RCFCO sont classées dans différentes catégories selon que leurs membres présentent un risque familial élevé, un risque familial intermédiare/autre ou un risque faible (sporadique), d'après les antécédents familiaux de cancer et d'autres éléments d'information (voir le tableau 1). On s'intéresse tout particulièrement aux familles dont un des membres est atteint d'un cancer colorectal héréditaire sans polypose (connu sous l'abréviation HNPCC qui correspond à l'appellation anglaise hereditary non-polyposis colorectal cancer), puisque les membres de ces familles courent un risque élevé de développer un cancer colorectal et certains autres cancers^1,2. Comme cette maladie représente de 2 à 3 % des cas de cancer colorectal^3,4, seules des études de grande envergure comme le RCFCO permettent de recruter un nombre suffisant de familles. La mise en évidence récente des gènes de réparation des mésappariements de l'ADN (mismatch repair genes ou gènes MMR), qui sont à l'origine du cancer colorectal héréditaire sans polypose, a rendu possible l'identification des porteurs de ces mutations génétiques.

Il est important d'obtenir un taux de réponse élevé pour garantir que les familles inscrites au RCFCO soient représentatives de la population dont elles sont issues. Cependant, il est particulièrement ardu d'obtenir des taux de réponse élevés dans des études génétiques familiales sur le cancer colorectal parce qu'il faut beaucoup de temps pour mener à bien les nombreuses étapes de la collecte des données, parce que les études de cette nature soulèvent des questions de confidentialité⁵ et parce que le taux de mortalité est élevé chez les personnes atteintes de ce cancer⁶.

L'article que voici vise un triple objectif : décrire la structure et les méthodes du RCFCO; faire état des taux de réponse obtenus pendant la première année d'identification des proposants, ces taux étant stratifiés en fonction des caractéristiques des sujets pour détecter d'éventuels biais dans les réponses; et décrire les caractéristiques essentielles des familles inscrites à ce registre pendant la première année du recrutement.

Méthodes d'établissement du RCFCO

Recrutement des patients atteints d'un cancer colorectal et de leur famille

Le Registre du cancer familial du côlon de l'Ontario, qui est fondé sur une population, sert à identifier les nouveaux cas vivants de cancer colorectal (proposants) âgés de 20 à 74 ans qui ont reçu le diagnostic entre le 1^er juillet 1997 et le 30 juin 2000. On identifie les médecins d'après le rapport d'examen anatomopathologique, puis on leur demande l'autorisation de communiquer avec leur patient et l'adresse du patient, son numéro de téléphone et son état vital. Une fois que le médecin a donné son consentement, on envoie au patient ou à la patiente en question une trousse contenant une lettre de présentation, une brochure décrivant les différentes étapes du RCFCO, un questionnaire sur les antécédents familiaux et une enveloppe-réponse préaffranchie. Une carte de rappel est envoyée au patient deux semaines après ce premier envoi, et les personnes n'ayant pas répondu sont relancées par téléphone environ huit semaines après le premier envoi postal. À l'heure actuelle, on ne fait pas appel à des personnes susceptibles de donner des renseignements sur les patients décédés. En moyenne, un délai de huit mois s'écoule entre le diagnostic de cancer colorectal et le contact (postal) avec le patient. (Ce délai s'explique par le fait que le RCFCO met en moyenne six mois à repérer les cas après l'établissement du diagnostic).

Dans le questionnaire sur les antécédents familiaux, on demande au proposant des renseignements sur tous ses parents au premier degré : nom, date de naissance, état vital, date du décès et âge au moment du décès, cancers diagnostiqués et âge au moment du diagnostic. On recueille aussi des renseignements sur tous les cas de cancer survenus chez des personnes apparentées au deuxième et au troisième degré. Sur la base de cette information, on établit l'arbre généalogique de la famille. D'après ces renseignements, le proposant est classé comme appartenant à une famille qui présente un risque élevé (selon les critères HNPCC d'Amsterdam [voir le tableau 1]), à une famille qui présente un risque familial intermédiaire/autre (voir le tableau 1) ou à une famille qui présente un faible risque (sporadique). Tous les cas qui présentent un risque élevé ou intermédiaire/autre, de même qu'un échantillon aléatoire de 25 % des cas sporadiques, sont choisis pour participer à d'autres étapes de l'établissement de ce registre familial (voir les sections ci-dessous).

Des conseillers en génétique et des adjoints de recherche dûment formés appellent tous les patients choisis pour clarifier ou compléter les renseignements indiqués sur le questionnaire au sujet des antécédents familiaux de toutes les personnes qui leur sont apparentées au premier degré. En outre, on élargit l'arbre généalogique en recueillant de l'information sur tous les parents au deuxième degré (nom de famille, prénom, diagnostic de cancer, état vital, âge actuel ou âge au moment du décès). Pour faciliter la sélection des personnes apparentées au proposant qui doivent être invitées à participer au RCFCO, on détermine à la lumière de l'arbre généalogique si l'un des côtés de la famille du proposant, les deux côtés ou encore aucun des deux côtés présente des risques (c.-à-d. si les personnes intéressées risquent d'avoir hérité d'une mutation génétique associée au cancer colorectal).

Autres étapes de l'établissement du RCFCO

Les proposants qui acceptent de participer sont invités à (1) remplir un questionnaire postal auto-administré de nature épidémiologique (permettant de recueillir de l'information sur les examens de l'intestin subis à des fins de dépistage, les maladies, la médication, le régime alimentaire, les facteurs liés à la reproduction, l'activité physique, des facteurs socio-démographiques et des mesures anthropométriques), de même qu'un questionnaire sur leur régime alimentaire; (2) donner un échantillon de sang qui servira à d'éventuelles analyses génétiques futures; et (3) donner l'autorisation d'obtenir, pour des fins d'analyses moléculaires, les blocs de paraffine contenant des échantillons de tissu tumoral qui sont entreposés dans des départements d'anatomopathologie.

De plus, on demande à tous les proposants qui présentent un risque élevé ou intermédiaire, de même qu'à un échantillon de 25 % des cas sporadiques, de permettre que l'on communique avec leurs parents au premier degré et avec toute personne apparentée «à risque» atteinte d'un cancer colorectal héréditaire sans polypose, de même qu'avec les parents au premier degré de cette personne. Si la permission est accordée, on écrit à ces personnes pour les inviter à participer au RCFCO. Si elles y consentent, on leur envoie un questionnaire sur les facteurs de risque épidémiologiques et un questionnaire sur leur alimentation, et on leur demande de donner un échantillon de sang.

Counselling génétique

Tous les proposants et les personnes qui leur sont apparentées se voient offrir des services de counselling génétique avant de fournir un échantillon de sang. Après avoir pris connaissance des antécédents familiaux, le conseiller en génétique évalue les risques et recommande des mesures de dépistage du cancer colorectal. Pour satisfaire aux exigences du consentement éclairé, les conseillers expliquent également au proposant ce en quoi consistent les tests génétiques, en soulignant leurs risques et leurs avantages. Si le proposant comprend tous les aspects des tests génétiques et qu'il y consent, on prélève un échantillon de sang pour le RCFCO.

Vérification des cancers déclarés

Après avoir reçu l'autorisation écrite et des fonds supplémentaires, le RCFCO vérifiera les conclusions de l'anatomopathologiste ainsi que la date du diagnostic de tous les cancers coliques et extra-coliques chez toutes les personnes apparentées «à risque», à l'aide des comptes rendus d'examens anatomopathologiques obtenus soit du Registre d'inscription des cas de cancer de l'Ontario, soit d'autres registres du cancer de l'extérieur de l'Ontario, d'hôpitaux ou de cliniques. On tentera aussi de vérifier les diagnostics de cancer reçus par des personnes apparentées au proposant qui vivent dans d'autres pays en écrivant au registre pertinent ou à l'hôpital (indiqué par le sujet) pour demander une copie du compte rendu d'examen anatomopathologique.

Analyse génétique moléculaire

Un anatomopathologiste examine des tissus de tumeur colorectale provenant de tous les proposants classés comme présentant un risque familial élevé et un risque familial intermédiaire/autre; ces tissus sont par la suite traités et entreposés dans la banque de tissus biologiques du Réseau ontarien d'étude sur le cancer et l'hérédité, à l'hôpital Mount Sinai de Toronto. L'instabilité des microsatellites (MSI), marqueur moléculaire de l'altération des gènes MMR, se définit comme la présence de bandes altérées ou additionnelles dans l'ADN d'une tumeur amplifiée par polymérase (PCR), comparativement à des échantillons d'ADN normal obtenus de segments adjacents normaux du côlon. Les tumeurs sont désignées comme présentant une forte instabilité des microsatellites (MSI-H), une faible instabilité des microsatellites (MSI-L) et une stabilité des microsatellites (MSS), d'après des recommandations internationales récentes⁷. Seuls les proposants dont les tumeurs sont MSI-H font l'objet de tests visant à détecter les mutations des gènes MMR (voir la description ci-dessous)⁸. De plus, avant que ces tests ne soient réalisés, on procède à des analyses immunohistochimiques pour tâcher d'identifier quel gène MMR est susceptible d'être muté⁹.

Les échantillons de sang des proposants MSI-H servent de source d'acide nucléique pour l'analyse des mutations des gènes MMR dans les laboratoires d'analyse moléculaire du Réseau ontarien d'étude sur le cancer et l'hérédité. La région codante de certains gènes MMR, y compris MMH1/MSH2, est amplifiée par polymérase (PCR) et examinée à la recherche de mutations au moyen de différentes techniques d'analyse moléculaire. Quand on détecte une mutation des gènes MMR chez un proposant, toutes les personnes qui lui sont apparentées du côté de la famille «à risque» se voient offrir des services de counselling génétique en vue de la réalisation de tests prédictifs, et tous ceux qui y consentent subissent des tests visant à détecter la mutation sous-jacente spécifique du gène MMR.

Sujets témoins dans la population

Les sujets témoins dans la population sont identifiés à l'aide du service Infodirect de Bell Canada qui fournit une liste de numéros de téléphone résidentiels en Ontario. On communique par téléphone avec des ménages choisis au hasard dans cette liste pour recenser les membres du ménage (âge et sexe). S'il y a plus d'un membre admissible dans le ménage (les sujets témoins doivent être du même sexe et du même groupe d'âge [par tranche de cinq ans] que les cas inscrits au RCFCO), une seule personne est choisie au hasard et invitée à participer. Le questionnaire sur les antécédents familiaux et celui de nature épidémiologique sont postés au sujet consentant. Un échantillon choisi au hasard de sujets témoins seront invités à donner un échantillon de sang et à permettre que l'on communique avec les personnes qui leur sont apparentées pour leur demander de participer au RCFCO. L'analyse des taux de réponse observés chez les sujets témoins dépasse cependant la portée de cet article.

Analyses des données descriptives

Le présent article décrit les taux de réponse des patients atteints d'un cancer colorectal diagnostiqué au cours de la première année d'existence du RCFCO (du 1^er juillet 1997 au 30 juin 1998) et des membres de leur famille.

On a calculé les taux de réponse pour les trois étapes de la participation au RCFCO : (1) consentement du médecin, (2) consentement du proposant (c.-à-d. renvoi du questionnaire sur les antécédents familiaux une fois rempli) et (3) participation des personnes apparentées. Pour déceler un éventuel biais dans les réponses, on a comparé les distributions de plusieurs caractéristiques des sujets chez les participants et les non-participants à l'aide des statistiques du chi-carré de Pearson.

La distribution du risque familial (élevé [HNPCC], intermédiaire/autre, faible [sporadique]) a été déterminée. Le nombre moyen calculé et le nombre réel de parents au premier degré indiqué par les proposants ont été comparés, par classification familiale et par groupe d'âge à l'aide de statistiques de l'analyse de la variance (méthode ANOVA).

Résultats

Les médecins de 93 % des 2 613 patients admissibles qui avaient consulté un médecin et reçu un diagnostic de cancer colorectal entre le 1^er juillet 1997 et le 30 juin 1998 ont consenti à ce que l'on communique avec leurs patients (tableau 2). De ces 2 613 patients, 2 289 ont été contactés, et 61 % d'entre eux ont participé en retournant le questionnaire sur les antécédents familiaux (tableau 3). Si l'on inclut dans le dénominateur les patients «impossibles à joindre», le taux de réponse s'établit à 59 %. Environ les deux tiers des patients atteints d'un cancer colorectal avaient un cancer du côlon (données non indiquées). Les non-participants ne différaient pas de façon notable des participants sur le plan du groupe d'âge et du sexe. Cependant, les patients habitant en milieu rural étaient légèrement plus susceptibles de participer. Les taux de participation ne différaient pas entre les patients atteints d'un cancer du côlon aux premiers stades et ceux qui présentaient un cancer avancé (métastatique).

On a également calculé les taux de réponse en incluant dans le dénominateur les proposants «impossibles à contacter» et décédés. Les résultats ne présentaient aucune différence sur le plan de l'âge, du sexe et du lieu de résidence (même si les taux de réponse étaient légèrement inférieurs); cependant, les patients atteints d'un cancer avancé étaient proportionnellement moins nombreux à participer (p = 00,02) [données non indiquées]. Ces résultats s'expliquent par le fait qu'une plus forte proportion de ces patients étaient décédés et que l'on n'a pas fait appel à des substituts pouvant donner des renseignements en leur nom.

Sur la foi de leurs antécédents familiaux et d'autres renseignements (voir le tableau 1), on a classé 2 % des cas dans la catégorie du risque familial élevé (HNPCC), 32 % dans la catégorie du risque familial intermédiaire/autre et 66 % dans celle du risque faible (sporadique) [tableau 4]. À ce jour, les 535 proposants choisis pour participer au RCFCO ont déclaré avoir 4 284 parents au premier degré, dont environ 66 % sont toujours vivants (tableau 5). Chaque proposant avait en moyenne 8 (± 4) parents au premier degré, et on n'a pas noté d'association significative entre le nombre de parents au premier degré et l'importance du risque familial du proposant ni avec la proportion de parents toujours vivants. Cependant, comme on pouvait s'y attendre, le nombre de personnes apparentées au premier degré augmentait proportionnellement à l'âge du proposant, et les proposants les plus jeunes avaient la plus forte proportion de parents toujours vivants (78 % pour les proposants âgés de <=55 ans, comparativement à 59 % pour les proposants âgés de >=66 ans).

Jusqu'à maintenant, 1 587 personnes apparentées aux proposants ont été invitées à participer et 57 % d'entre elles ont accepté (tableau 6). Les femmes étaient proportionnellement plus nombreuses que les hommes à participer et les cas non familiaux (sporadiques) étaient les moins susceptibles de participer. On n'a pas observé d'association significative entre la participation des membres de la famille et le fait de vivre en milieu rural ou urbain, ni avec la proximité du lien de parenté.

Discussion

Le RCFCO est le premier registre de données sur le cancer familial colorectal qui soit fondé sur une population au Canada. Comme il s'agit d'un projet novateur, il n'existe pas de rapports publiés sur des initiatives semblables auxquelles le RCFCO pourrait être comparé. Cependant, notre taux de réponse était semblable, quoique légèrement inférieur, à celui du Registre du cancer familial du sein de l'Ontario¹⁰. Il est particulièrement difficile d'obtenir des taux de réponse élevés dans les études sur les cancers familiaux en raison des préoccupations que les patients peuvent avoir quant à la confidentialité de renseignements délicats à leur sujet et quant au bien-être des membres de leur famille⁵, et en raison du temps que les participants doivent consacrer à ces études.

Des études cas-témoins récentes fondées sur des populations aux États-Unis, qui ont évalué les interactions gènes-environnement, ont abouti à des taux de réponse d'environ 65 % chez les personnes atteintes d'un cancer colorectal^11,12, taux à peine supérieur à ceux du RCFCO. La seule étude sur le cancer colorectal fondée sur une population réalisée en Ontario au cours des dix dernières années a abouti à un taux de réponse semblable des médecins, mais à un taux de réponse de 17 % plus élevé que ceux du RCFCO chez les patients cancéreux (L. Marrett, Action Cancer Ontario, communication personnelle, 2000). Si le taux de réponse des patients du RCFCO est inférieur à ces taux, c'est vraisemblablement à cause des exigences additionnelles de l'étude et des réserves des patients quant à la participation des membres de leur famille. D'autres recherches s'imposent pour trouver des moyens de surmonter ces obstacles à la participation.

Dans les études épidémiologiques, lorsque les taux de réponse sont faibles, on redoute toujours un éventuel biais dans les réponses qui découlerait de différences entre les caractéristiques des participants et des non-participants, car les estimations de la prévalence et de l'association risqueraient alors d'être faussées¹³. Cependant, le biais dans les réponses est moins préoccupant dans certaines études sur les liens génétiques, parce qu'il semblerait que l'aptitude à déceler les principaux gènes en cause ne soit pas sensiblement entravée par un biais dans les réponses¹⁴. Les estimations de la fréquence ou de la pénétrance d'un gène fondées sur des registres familiaux pourraient être faussées si les familles porteuses du gène participaient de façon différentielle en fonction de la prévalence du cancer dans la famille. De plus, les études épidémiologiques et les études sur les rapports gènes-environnement pourraient aboutir à des mesures faussées de l'association si la participation au RCFCO différait selon le statut du cas et l'exposition ou les expositions étudiées¹³. Cependant, dans le RCFCO, l'existence d'un biais majeur lié à l'âge ou au sexe semble peu probable, puisque la distribution des proposants participants et non-participants était semblable quant à ces deux caractéristiques.

Les taux de participation des membres de la famille variaient légèrement selon le degré de risque familial, ce qui laisse à penser que la participation des proposants pourrait être différente dans les divers groupes de risque familial. L'importance des différences connues entre les proposants participants et non-participants, par exemple quant au lieu de résidence (milieu rural ou urbain) et au taux de survie (puisqu'à l'heure actuelle on n'a pas recours à des substituts), de même qu'à l'égard d'autres facteurs qui ne pourraient être évalués comme le tabagisme, le niveau de scolarité ou le régime alimentaire, dépendra de l'hypothèse à l'étude. Les auteurs de chaque étude ou analyse future fondée sur le RCFCO devront évaluer la probabilité de biais en fonction de l'hypothèse précise qu'ils souhaitent éprouver.

Comme on pouvait s'y attendre à la lumière des études déjà parues sur le sujet^3,4, seule une faible proportion des cas de cancer colorectal ont été classés comme issus d'une famille à risque élevé (HNPCC). Cependant, le grand nombre de cas participant au RCFCO garantira le recrutement d'un nombre appréciable de familles présentant un risque élevé ou intermédiaire, ce qui facilitera les études sur les liens génétiques, les études sur la pénétrance et l'exploration des interactions gènes-environnement. Qui plus est, on pourra peut-être accroître la taille de l'échantillon dans les études futures grâce à la collaboration avec les cinq autres registres, aux États-Unis et en Australie, qui participent au Co-operative Familial Registry for Colorectal Studies. On voit donc que le RCFCO offre d'excellentes possibilités d'étudier les facteurs génétiques et environnementaux associés au cancer colorectal, en plus de constituer une ressource pouvant servir à la conception d'essais de chimioprévention, d'études de cohortes et de projets de découverte de gènes.

Remerciements

Ces travaux ont été subventionnés par la Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, US National Institutes of Health (subvention n^o CA74783-03), par l'Institut national du cancer du Canada (subvention n^o 008034) et par le Réseau ontarien d'étude sur le cancer et l'hérédité, de l'organisme Action Cancer Ontario.

Nous tenons à saluer le travail de tout le personnel de l'étude et des conseillers en génétique du Registre sur le cancer familial du côlon de l'Ontario. Nous remercions tout particulièrement Cathy De Rubeis, Amy Tse, Noori Chowdhury, Judy Morell et Lisa Madlensky pour leur dévouement constant. Nous sommes aussi reconnaissants à Greg Clow et à Beth Theis de nous avoir aidés à déterminer les patients cancéreux admissibles, et à Vartouhi Jazmaji pour avoir coordonné le recrutement des sujets témoins dans la population. Enfin, nous sommes redevables à Mark Redston, le directeur de la banque de tissus biologiques du Réseau ontarien d'étude sur le cancer et l'hérédité.

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Michelle Cotterchio, Division of Preventive Oncology, Action Cancer Ontario; et Department of Public Health Sciences, University of Toronto, Toronto (Ontario)

Gail McKeown-Eyssen, Department of Public Health Sciences, University of Toronto, Toronto (Ontario)

Heather Sutherland et Melyssa Aronson, Ontario Familial Colon Cancer Registry, Ontario Cancer Genetics Network, Toronto (Ontario)

Giao Buchan, Jeannette Macey et Eric Holowaty, Division of Preventive Oncology, Action Cancer Ontario, Toronto (Ontario)

Alexandra M. Easson, Department of Surgery, University of Toronto, Toronto (Ontario)

Steven Gallinger, Ontario Familial Colon Cancer Registry, Ontario Cancer Genetics Network; et Department of Surgery, University of Toronto, Toronto (Ontario)

Correspondance : D^re Michelle Cotterchio, Division of Preventive Oncology, Cancer Care Ontario, 620 University Avenue, Toronto (Ontario)  M5G 2L7

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