Bulletin canadien des effets indésirables Volume 15 • numéro 2 • avril 2005

Direction générale des produits de santé et des aliments
Direction des produits de santé commercialisés

Dans ce numéro
Hylane G-F 20: inflammation et douleur articulaires
Déclarations d'effets indésirables -- 2004
Produits dérivés des abeilles : effets indésirables graves
Présentation de cas : rhabdomyolyse avec clopidogrel, atorvastatine et cyclosporine
Sommaire des avis

Portée
Ce bulletin trimestriel prévient les professionnels de la santé des signaux potentiels qu'a pu révéler l'étude des notifications présentées à Santé Canada. Il s'agit d'un moyen utile pour diffuser de l'information sur les effets indésirables soupçonnés chez l'humain de certains produits de santé, avant d'entreprendre des évaluations intégrées des risques et des avantages et de prendre des décisions réglementaires. L'évaluation continue des profils d'innocuité des produits de santé dépend de la qualité de vos déclarations.

Pour signaler des effets indésirables
Communiquer sans frais avec Santé Canada
ou avec un Centre régional des EI
Téléphone : 866 234-2345
Télécopieur : 866 678-6789
Courriel : cadrmp@hc-sc.gc.ca

Cliquer ici pour obtenir le formulaire de notification des effets indésirables.

Avertissement: On ne peut que soupçonner la plupart des effets indésirables (EI) des produits de santé à l'égard desquels on ne peut établir de lien prouvé de cause à effet. Les notifications spontanées d'EI ne peuvent servir pour déterminer l'incidence des EI, étant donné que les EI ne sont pas suffisamment signalés et l'étendue d'exposition des patients est inconnue.

Hylane G-F 20 (Synvisc) : incidents signalés d'inflammation et de douleur articulaires

Le Hylane G-F 20 (Synvisc) est un fluide élastovisqueux qui contient des polymères hylanes, dérivés de l'hyaluronane (hyaluronate de sodium). Il est indiqué pour le traitement de la douleur causée par l'arthrose du genou chez les patients qui n'ont pas bien répondu à une thérapie non pharmacologique conventionnelle et à des analgésiques simples. Un protocole de traitement comporte une injection intra-articulaire une fois par semaine pendant trois semaines. Il faut procéder à une ponction du liquide synovial ou de l'épanchement avant chaque injection. La douleur, l'enflure et l'épanchement dans le genou traité sont les incidents indésirables les plus souvent signalés¹.

Du 22 mars 1996 au 15 janvier 2005, Santé Canada a reçu 31 déclarations d'incidents soupçonnés d'être associés au Synvisc, dont 23 en 2003-2004. Dans neuf cas, on n'a pas retiré le liquide synovial avant l'injection et dans cinq, on a poursuivi le traitement par injection après l'apparition de symptômes indésirables. Dans 6 des 23 déclarations récentes, on décrivait des patients qui avaient de la douleur, de la difficulté à marcher et une enflure au genou avec ou sans épanchement après la troisième injection du premier traitement. Deux de ces 23 patients ont été hospitalisés.

Il pourrait y avoir un lien entre l'apparition d'épanchement après injection et le nombre d'injections ¹. On a signalé dans la littérature médicale une réaction pseudoseptique (inflammation grave de l'articulation qui se produit de 24 à 72 heures après une injection intra- articulaire de hylane) ². Chez les patients en cause, la réaction pseudoseptique apparaît habituellement après plus d'une injection. La septicémie ou la pseudogoutte doivent être exclues. Des cellules mononucléaires sont présentes dans le liquide synovial ². Même si l'on ne comprend pas entièrement la cause de la réaction pseudoseptique, de plus en plus de données suggèrent qu'il s'agit d'un mécanisme immunologique ².

Les professionnels de la santé devraient connaître l'existence de ces incidents indésirables possibles et être encouragés à suivre la procédure indiquée, y compris la ponction de liquide synovial avant chaque injection ¹. Les patients devraient être prévenus de l'existence de tels incidents et ceux qui ont une inflammation grave de l'articulation après une injection devraient subir une évaluation complète ³.

Santé Canada continuera de suivre les déclarations d'incidents associées au hylane G-F 20. Tout incident indésirable grave ou inattendu associé à des matériels médicaux devrait être signalé à Santé Canada, à l'adresse suivante:

Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments
Santé Canada
IA 3002C
Ottawa (ON) K1A 0K9
Ligne directe de l'Inspectorat: 800 267-9675

Momir Nesic, MD, PhD; Barbara Harrison, inf.; Philippe Haziza, MD, MBA, Santé Canada

Références

1. Synvisc Hylan G-F 20 [prescribing information]. Ridgefield (NJ) : Genzyme Biosurgery. Révisé le 15 novembre 2004.

2. Goldberg VM, Coutts RD. Pseudoseptic reactions to hylan viscosupplementation: diagnosis and treatment. Clin Orthop 2004;(419):130-7.

3. Bernardeau C, Bucki B, Liote F. Acute arthritis after intra-articular hyaluronate injection: onset of effusions without crystal. Ann Rheum Dis 2001;60(5):518-20.

Déclarations d'effets indésirables -- 2004

Santé Canada a reçu 10 238 nouvelles déclarations canadiennes d'effets indésirables (EI) soupçonnés en 2004. La plupart ont été signalés par des professionnels de la santé (pharmaciens, médecins, infirmières, dentistes, coroners et autres) soit directement à Santé Canada, soit indirectement par l'intermédiaire d'une autre source (Tableau 1). Le Tableau 2 présente une analyse plus détaillée du nombre total de déclarations selon le type de déclarant (initiateur).

Parmi les déclarations d'EI reçues, 7000 (68,4 %) ont été considérés graves. La Loi et le Règlement sur les aliments et drogues définissent un EI grave comme «une réaction nocive et non intentionnelle à une drogue qui est provoquée par toute dose de celle-ci et qui nécessite ou prolonge l'hospitalisation, entraîne une malformation congénitale ou une invalidité ou incapacité persistante ou importante, met la vie en danger ou entraîne la mort».

Le nombre de déclarations d'EI augmente régulièrement au Canada depuis six ans et l'on a enregistré 11,2 % plus de déclarations en 2004 comparé à 2003 (Fig. 1).

Santé Canada remercie toutes les personnes qui ont contribué au programme et encourage l'appui continu de la surveillance post-commercialisation par la déclaration des EI. On peut déclarer des EI en composant les numéros sans frais suivants : téléphone (866 234-2345); télécopieur (866 678-6789).

Bill Wilson, BSc, BA, Santé Canada

^* Inclut notamment les associations professionnelles, centres d'hébergement et de soins de longue durée, hôpitaux, médecins, pharmaciens, inspecteurs régionaux de Santé Canada, coroners, dentistes et patients.

^* Type non précisé dans la déclaration.

Figure 1 : Nombre de déclarations d'EI reçues chaque année par Santé Canada de 1999 à 2004.

Produits dérivés des abeilles: effets indésirables graves

Le pollen d'abeille, la gelée royale et la propolis sont au nombre des substances dérivées des abeilles. Le pollen d'abeille peut provenir de diverses plantes et inclure des pollens fréquemment allergènes (p. ex., pollen d'herbe à poux). La gelée royale est constituée des sécrétions des glandes hypopharyngées et mandibulaires des abeilles ouvrières. Les substrats de propolis sont tirés de la résine de peuplier et de bourgeons de conifères et mélangés à la cire par les abeilles. Commercialisées seules ou combinées à des produits sous diverses marques de commerce, ces substances sont indiquées pour de multiples utilisations, des toniques généraux pour la santé au traitement des allergies et de l'asthme ¹.

Du 1^er janvier 1998 au 30 octobre 2004, Santé Canada a reçu 14 déclarations d'effets indésirables (EI) soupçonnés concernant des produits de l'abeille. Dans 10 cas, les effets ont été jugés graves. On a soupçonné des réactions allergiques dans quatre cas d'EI: un œdème oral et laryngotrachéal aigu avec détresse respiratoire, une hépatite auto-immune soupçonnée, un œdème avec éruptions et urticaire, et une réaction allergique incertaine avec douleur à la poitrine. Il y a eu d'autres réactions graves: saignement, hépatite et convulsions. On n'a pu établir spécifiquement de lien de cause à effet avec les produits de l'abeille dans plusieurs de ces cas en raison de facteurs de confusion tels que des problèmes médicaux préexistants, l'utilisation simultanée d'autres médicaments ou la présence d'autres ingrédients suspects dans le produit en cause.

Des réactions allergiques mettant en cause des produits dérivés des abeilles ont été décrits dans la littérature ^2-5. On y suggère aussi qu'il n'y a pas de lien direct entre la sensibilité au venin d'abeille (piqûre) et la sensibilité aux produits dérivés de l'abeille ⁴.

Des produits contenant du pollen d'abeille, de la gelée royale ou de la propolis sont facilement disponibles pour le public mais souvent, leur étiquette ne contient pas d'avertissement sur des effets indésirables possibles. Le public et les praticiens de la santé devraient connaître le risque de réactions allergiques aux produits dérivés de l'abeille. On a signalé que des sujets atopiques et asthmatiques peuvent être plus vulnérables aux réactions allergiques, et peut-être à l'anaphylaxie, après avoir ingéré des produits contenant de la gelée royale ^1,4. Les personnes qui souffrent de rhinite allergique saisonnière (p. ex., allergies au pollen) peuvent aussi présenter un risque accru de réactions allergiques graves similaires au pollen d'abeille ^1,3. Avec la mise en œuvre du nouveau Règlement sur les produits de santé naturels en janvier 2004, tous les produits de santé naturels dont la vente est approuvée au Canada porteront éventuellement un numéro de produit naturel (NPN) ou un numéro de remède homéopathique (DIN-HM). Le numéro indiquera aux consommateurs que le produit a subi avec succès une révision portant sur sa qualité, sa formulation, son étiquetage et son mode d'emploi. Le nouveau règlement s'applique aux produits dérivés de l'abeille.

Chad Sheehy, BSc, ND; Trudy Hall, MSc, MD, CCMF; Karen Pilon, inf., Santé Canada

Références

1. Jellin JM, Gregory PJ, Batz F, Hitchens K, et al. Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter Natural Medicines Comprehensive Database. 6e éd. Stockton (CA) : Therapeutic Research Faculty; 2004. p. 107-8, 1053-54, 1110-11.

2. Chivato T, Juan F, Montoro A, Laguna R. Anaphylaxis induced by the ingestion of a pollen compound. J Investig Allergol Clin Immunol 1996;6(3):208-9.

3. Greenberger P, Flais M. Bee pollen-induced anaphylactic reaction in an unknowingly sensitized subject. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86:239-42.

4. Thien FCK, Leung R, Baldo BA, Weiner JA, Plomley R, Czarny D. Asthma and anaphylaxis induced by royal jelly. Clin Exp Allergy 1996;26(2):216-22.

5. Hausen BM, Wollenweber E, Senff H, Post B. Propolis allergy. (I). Origin, properties, usage and literature review. Contact Dermatitis 1987;17(3):163-70.

Présentation de cas

Les cas canadiens récents sont choisis en fonction de leur gravité, de leur fréquence ou du caractère inattendu des effets. Les présentations de cas sont considérées comme des effets soupçonnés et visent à stimuler la notification d'effets indésirables semblables.

Clopidogrel (Plavix): interaction médicamenteuse soupçonnée avec l'atorvastatine (Lipitor) et la cyclosporine causant une rhabdomyolyse

Une femme de 57 ans qui avait subi une transplantation cardiaque il y a plus de 10 ans et un infarctus du myocarde en 2003 prenait de la cyclosporine (65 mg oralement deux fois par jour), du Lipitor (80 mg oralement une fois par jour), de l'Imuran, de la prednisone, du lisinopril, de l'Apo-Allopurinol et du furosemide. On a ajouté du Plavix (75 mg oralement une fois par jour) après lui avoir installé un stent cardiaque. Trois semaines après le début du traitement au Plavix, la patiente a été hospitalisée pour faiblesse et douleurs musculaires. Sa concentration de créatine kinase s'établissait à 94 000 (normalement ≤190) U/L et on a diagnostiqué une rhabdomyolyse. On a cessé de lui administrer la cyclosporine, le Lipitor, le Plavix et l'Apo-Allopurinol. Trois jours plus tard, la cyclosporine a été réintroduite à une dose plus faible et le Lipitor a été recommencé après l'effet indésirable, sans conséquence. La douleur musculaire et la faiblesse se sont résorbées et la patiente a reçu son congé de l'hôpital 11 jours plus tard.

L'administration simultanée de cyclosporine et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse ^1,2. Comme la patiente prenait de la cyclosporine depuis sa transplantation cardiaque et du Lipitor depuis des années avant la réaction, le déclarant a soupçonné que la rhabdomyolyse est apparue lors de l'ajout du Plavix. On décrit deux cas semblables dans la littérature médicale où les auteurs sont d'avis que le clopidogrel a précipité l'apparition de la rhabdomyolyse lorsqu'on l'a ajouté à un régime stable de cyclosporine et d'un inhibiteur de la HMG-CoA reductase ².

Références

1. Lipitor (atorvastatine) [monographie du produit]. Kirkland (QC): Pfizer Canada Inc; 2004.

2. Uber PA, Mehra MR, Park MH, Scott RL. Clopidogrel and rhabdomyolysis after heart transplantation [lettre]. J Heart Lung Transplant 2003;22(1):107-8.

Mise à jour

Dans le numéro de janvier 2005 du bulletin (Vol. 15, numéro 1; aussi dans JAMC 2005;172[1]:133-138), on a publié un article sur une interaction soupçonnée entre la télithromycine (Ketek) et la warfarine. En consultation avec Santé Canada, Aventis Pharma Inc. a mis à jour la monographie du produit le 17 décembre 2004 pour tenir compte de l'interaction possible entre le Ketek et la warfarine.

Bulletin canadien des effets indésirables

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Équipe de rédaction
Ann Sztuke-Fournier, BPharm (Rédactrice en chef)
Ilhemme Djelouah, BScPhm, DIS, AFSA, Biologie Médicale (Université de Paris V)
Gilbert Roy, BPharm

Remerciements
Comité consultatif d'experts sur la pharmacovigilance,
Centres régionaux des EI et personnel de Santé Canada.

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Droit d'auteur
© Sa Majesté la Reine du Chef du Canada, 2005. Cette publication peut être reproduite sans autorisation à condition d'en indiquer la source en entier. Il est interdit de l'utiliser à des fins publicitaires. Santé Canada n'accepte pas la responsabilité de l'exactitude ou de l'authenticité des renseignements fournis dans les notifications.

ISSN 1499-9463, Cat no H42-4/1-15-2F

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Avertissement: On ne peut que soupçonner la plupart des effets indésirables (EI) des produits de santé à l'égard desquels on ne peut établir de lien prouvé de cause à effet. Les notifications spontanées d'EI ne peuvent servir pour déterminer l'incidence des EI, étant donné que les EI ne sont pas suffisamment signalés et l'étendue d'exposition des patients est inconnue.